脑出血患者血肿扩大的研究进展

符黄德

【关键词】 脑出血;血肿扩大;发生率;影响因素;治疗方法

中图分类号：R741   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.015

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者占所有中风患者的10%～20%，40%左右的脑出血患者会在发病一个月内死亡，只有12%～39%的幸存者能获得独立生活的能力[1]。目前ICH仍缺乏切实有效的治疗手段。从ICH症状开始的6 h内血肿扩大（hematoma expansion，HE）的发生率为13%～38%[2]，发生率的差异与不同研究对HE的定义不同以及血肿测量的不同时间间隔有关。HE是ICH患者神经系统恶化的一个可改变的独立预测因素。HE预防已被公认为ICH治疗中最有前途的治疗策略之一[3]。前瞻性发现高危HE患者并给予更积极的预防治疗是当务之急。现就HE的定义、影响因素和治疗研究进展进行综述。

1 血肿扩大的定义

HE是根据患者基线和随访CT之间的血肿体积变化来定义的，目前尚无统一标准。血肿增长超过33%[4]、血肿绝对增长超过6 mL[5]和相对增长33%[6]都被用来定义HE。VIGNAN等考虑到脑室出血（intraventricular hemorrhage， IVH）是ICH预后不良的一个预测因子，IVH的存在也可能是HE的一个预测指标，基于该假设，他们在HE定义中加入IVH，结果显示，加入IVH确实可以提高ICH患者90天预后的预测准确性[7]。考虑到测量的便利性和统一性，目前急需一个统一规范的HE定义。

2 血肿扩大的预测指标

具有HE发生风险的ICH患者容易发生临床恶化，需要更严格的医学监测，因此，HE影响因素可以帮助选择高危ICH患者，从而指导临床医生针对患者制订个体化治疗方案改善患者预后。

2.1 临床预测指标

收缩压（systolic blood pressure，SBP）与ICH患者的初始血肿量呈正相关，入院后SBP≥160 mmHg的患者发生HE的风险远高于SBP<160 mmHg的患者（P=0.0074），这使得早期降压成为潜在的治疗目标[8]。尽管基线血压变异性（baseline blood pressure variability，BPV）与HE无关，但入院后BPV独立预测了HE以及患者功能预后不良[9]。一系列研究结果显示[10～13]，美国国立卫生研究院神经功能缺损评分（national institute of health stroke scale，NIHSS）、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma score，GCS）、体温升高、基线体重、脑梗死病史和酗酒都与HE的发生风险相关。在一项最近的肝纤维化的ICH患者中开展的回顾性队列研究结果显示，FIB-4指数和天冬氨酸氨基转移酶-血小板比率指数与HE发生相关[14]。

2.2 实验室预测指标

凝血状态是HE发生的预测指标之一。在那些存在血液系统疾病和使用抗血小板药、抗凝药而导致凝血功能障碍的人中，D-二聚体（D-D）水平升高、纤维蛋白原减少和国际标准化比值>1.5都是HE发生的预测指标[10]。有研究显示[15]，入院高血糖使HE发生风险增加2.5倍。ICH的炎症反应也是HE发生的重要因素，因为炎症反应会导致血肿周围血管进行性损伤和持续出血。研究显示[16～17]，IL-6>24 pg/mL，CRP>10 mg/L和细胞纤连蛋白（c-Fn）>6 μg/mL均与HE发生有关;与正常对照组相比，血浆CRP、IL-6和c-Fn浓度高的患者发生HE的风险分别增加4倍、16倍和92倍。此外，基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平升高是急性脑血管事件中血脑屏障分解的重要原因，也是HE的独立危险因素（OR=15.65）[18]。

2.3 影像学预测指标

①CTA预测指标。CTA斑点征和漏状征能很好地预测脑出血的发生，CTA可作为脑出血患者继发性出血、血管畸形的筛查工具。CTA上的斑点征是临床病情恶化的危险因素和HE的独立预测因子，具有51%～62%的灵敏度和85%～88%的特异度[19]。斑点征的数目决定斑点征对HE的预测价值，而斑点征的阳性预测价值与ICH发病至CTA时间呈负相关[20]。日本学者于2016年提出一种新型的预测血肿扩大标志物——渗漏征，是指直径为1 cm的感兴趣区（ROI），延迟期ROI内CT值较CTA期增加>10%的现象[21]。在预测HE上，渗漏征相比点征具有更高的灵敏度（93.3%）和特异度（88.9%）[21]。②非对比计算机断层扫描（NCCT）预测指标。混合征是指高衰减区与相邻的低衰减区的边界清晰，其用于预测HE的特异性为95.5%[22～23]。黑洞征是另一个NCCT预测指标，黑洞征必须同时具备以下4点：相对的低密度区包含在高密度血肿中;低密度区可以是圆形、卵圆形或棒状但不能和周围组织接壤;低密度区应该有非常清楚的边界;低密度区和高密度区有至少28 HU的CT值差。黑洞征预测HE的特异性为94.1%[24]，但其不是预后的独立预测因素[25]。岛状征是指3个或3个以上散在的小血肿脱离主血肿，或4个以上的小血肿部分或全部与主血肿相连的这种影像特征[26]，其预测HE的特异性为98.2%，同时也是一种预测预后不良的新的影像学指标[27～28]。然而，上述三种NCCT征象的敏感性很低，混合征为39.3%，黑洞征为31.9%，岛状征为44.7%，这大大降低了其临床实用价值。其他NCCT征象，如低密度和漩涡征象（等密度或高密度区域内的低密度延伸至2个连续的5 mm轴向CT切片）也被认为是HE的预测因子[29～30]，但还要更多的临床试验验证其在临床实践中的预测价值。③磁共振成像（MRI）预测指標。1998年，MURAI等人首次报道了108例脑出血患者的MRI斑点征，即血肿内的对比剂外渗。他们发现磁共振斑点征与后续CT扫描所证实的HE密切相关[31]。然而，在最近对50例脑出血患者的前瞻性研究中，MRI斑点征在预测HE方面无统计学意义[32]。除了HE预测结果相互矛盾外，进行MRI扫描需要很长时间，不适合重症患者和急诊患者的检查，而且成本相对较高。因此，MRI在预测HE方面的价值有限。

3 血肿扩大的治疗

尽管HE的防治仍然是一个挑战，但临床医生仍在努力探索有效的治疗方案。目前，HE的防治主要分为血压控制、止血治疗和血糖管理等。

3.1 强化降压治疗

一项大型脑出血试验的研究结果表明，在ICH发生1 h内获得强化降压治疗并维持24 h的患者发生HE的风险降低[33]，特别是基底节脑出血患者。但奇怪的是即使是那些具有HE影像学指征的患者，在降压治疗后死亡率和残疾率并没有降低[34]，这种差异可能是由于中和作用所致，即SBP降低引起的其他并发症掩盖了抑制HE发生的益处[35]。考虑到强化降压的潜在副作用，降压的目标、最佳抗高血压药仍然是治疗难题。最新的研究结果显示[36]，SBP维持在130～139 mmHg可能是急性ICH初始24 h的最佳血压控制目标。值得注意的是，鉴于高BPV与HE相关[9]，服用稳定的抗高血压药物，如乌拉地尔可能会取得更好的临床疗效，未来非常有必要开展进一步的研究以比较抗高血压药物降低HE的不同疗效。总之，尽管强化降压治疗可以降低HE的发生风险，但并非所有患者都能从治疗中受益，因此需要进一步开展临床试验来确定适宜强化降压治疗的患者。同时，适当的目标SBP水平对于临床决策至关重要，需要进行大规模的前瞻性试验才能验证ICH患者收缩压控制在130～139 mmHg是否是初始24 h的最佳血压控制目标。

3.2 止血疗法

最近的研究表明，在ICH患者中，血小板活性降低与早期发生HE有关[37]。在与抗凝剂相关的ICH中发生HE的风险更高。相关研究结果显示，与三因子凝血酶原复合浓缩物和新鲜冷冻血浆相比，四因子凝血酶原复合濃缩物降低HE发生风险的效果更好，不良事件更少[38～39]。对于有止血异常的患者，建议使用多种止血疗法，包括血小板输注、抗凝剂逆转剂、凝血因子Ⅶ制剂和血栓素等特定的止血药物，以预防ICH患者发生HE。尽管止血疗法对于降低ICH患者的HE发生风险行之有效，但止血治疗会增加患者长期恢复不利的风险，因此临床应用受到限制。在大多数情况下，止血疗法仅适用于那些具有凝血功能障碍的患者，而在高血压相关的ICH患者中，止血疗法无法产生明显的效果。因此，未来的研究应注意选择最佳的ICH患者进行止血治疗。

3.3 血糖管理

入院高血糖是HE发生的危险因素，与患者是否有糖尿病病史无关。QURESHI等[15]揭示了合理范围内的葡萄糖监测和控制可以降低HE的发生风险。然而，降低血糖可能会增加患者的死亡风险，在临床实践中不建议强烈降低ICH患者的血清葡萄糖水平[40]。鉴于血糖的升高实际上是ICH急性期能量代谢功能障碍的结果，因此短期血糖控制的临床价值可能很高，但目标血糖水平和控制ICH血糖的适当管理方法仍有待进一步研究。

3.4 其他

基质金属蛋白酶抑制剂[41]、神经保护剂[42]、自由基清除剂NSP-116[43]和促红细胞生成素[44]等药物都为HE的治疗提供了线索，但仍需要进一步研究以确认这些药物的疗效和不良反应。当然，达到手术指征者，则需手术治疗。

4 总结与展望

综上所述，临床指标、实验室指标和影像学指标都可以用于HE的预测，把上述3个方面的指标结合起来构建预测评分模型可能会增加预测的灵敏度和特异度，提高HE预测的准确性。HE的治疗主要分为血压控制、止血治疗、血糖管理等，但目前没有哪种治疗方法可以肯定地改善临床结果，需要进一步的研究来确定更准确的HE发生预测指标和更有效的治疗方法。

参 考 文 献

[1]范敬争，姜玉艳.脑出血后血肿周围水肿形成机制的研究进展[J]. 山东医药，2021，61（2）：92-94.

[2]杨耀博，肖亮，王生海.高血压性脑出血血肿扩大相关因素分析[J]. 临床放射学杂志，2020，39（8）：1467-1472.

[3]RODRIGUEZ-LUNA D，COSCOJUELA P，RODRIGUEZ-VILLATORO N，et al.Multiphase CT angiography improves prediction of intracerebral hemorrhage expansion[J]. Radiology，2017，285（3）：932-940.

[4]HE G N，GUO H Z，HAN X，et al.Comparison of CT black hole sign and other CT features in predicting hematoma expansion in patients with ICH[J]. J Neurol，2018，265（8）：1883-1890.

[5]黄哲浩，李明，时敬国，等.自发性脑出血血肿早期扩大预测诊断的研究进展[J]. 中国实验诊断学，2018，22（9）：1673-1675.

[6]张巧莹，周俊林.预测脑出血血肿扩大研究进展[J]. 中国医学影像技术，2019，35（3）：443-446.

[7]YOGENDRAKUMAR V，RAMSAY T，FERGUSSON D A，et al.Redefining hematoma expansion with the inclusion of intraventricular hemorrhage growth[J]. Stroke，2020，51（4）：1120-1127.

[8]RODRIGUEZ-LUNA D，RODRIGUEZ-VILLATORO N，JUEGA J M，et al.Prehospital systolic blood pressure is related to intracerebral hemorrhage volume on admission[J]. Stroke，2018，49（1）：204-206.

[9]BURATTI L，CAGNETTI C，BALUCANI C，et al.Blood pressure variability and stroke outcome in patients with internal carotid artery occlusion[J]. J Neurol Sci，2014，339（1/2）：164-168.

[10]唐煜明，高阳.NIHSS预测幕上自发性脑出血早期血肿扩大的临床研究[J]. 实用临床医药杂志，2012，16（15）：27-31.

[11]SEMBOLINI A，ROMOLI M，PANNACCI U，et al.Acute hematoma expansion after spontaneous intracerebral hemorrhage：risk factors and impact on long-term prognosis[J]. Neurol Sci，2020，41（9）：2503-2509.

[12]梁恒，韓江全，李继中，等.酗酒对脑出血血肿扩大的影响[J]. 临床合理用药杂志，2012，5（22）：109-110.

[13]张家盆，徐春富.酗酒患者脑出血早期血肿扩大的临床研究[J]. 中国医药指南，2012，10（33）：217-218.

[14]PARIKH N S，KAMEL H，NAVI B B，et al.Liver fibrosis indices and outcomes after primary intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2020，51（3）：830-837.

[15]殷友永，石碑田，徐礼林.高血压脑出血早期血肿扩大的危险因素及入院时GCS评分联合血糖水平的临床预测价值[J]. 中风与神经疾病杂志，2020，37（5）：424-428.

[16]余高瞻，王水泉，郏根火，等.血清IL-6浓度与脑出血早期血肿扩大的相关性分析[J]. 放射免疫学杂志，2013，26（5）：684-685.

[17]DI NAPOLI M，PARRY-JONES A R，SMITH C J，et al.C-reactive protein predicts hematoma growth in intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2014，45（1）：59-65.

[18]YANG Q W，ZHUANG X R，PENG F，et al.Relationship of plasma matrix metalloproteinase-9 and hematoma expansion in acute hypertensive cerebral hemorrhage[J]. Int J Neurosci，2016，126（3）：213-218.

[19]邓德旺，李桂心，刘必松.CTA斑点征在预测高血压脑出血血肿扩大中的应用[J]. 医学理论与实践，2017，30（16）：2435-2436.

[20]曹博强，董楠，丁茂华，等.脑CT血管造影斑点征对高血压脑出血血肿扩大的预测价值[J]. 江苏医药，2017，43（9）：636-638.

[21]枟涛，陈俊波，赵红，等.CT增强渗漏征对急性脑出血血肿扩大的预测价值分析[J]. 重庆医学，2020，49（22）：3763-3767.

[22]闵晓黎，陈泉明，曹毅.CT混合征与CT血管成像斑点征对急性脑出血血肿扩大的预测价值[J]. 中国脑血管病杂志，2020，17（3）：140-145.

[23]贾维，石长青，刘亚龙，等.CT平扫岛征和混合征对自发性脑出血患者早期血肿扩大的预测作用[J]. 中华神经外科杂志，2019，35（10）：1036-1040.

[24]王丹丹，王学建，潘南南.CT岛征和黑洞征及其联合征象对原发性脑出血早期血肿扩大的预测价值[J]. 天津医药，2021，49（2）：199-202.

[25]王业青，时代，陆宽，等.CT平扫漩涡征与黑洞征在预测脑出血早期血肿扩大中的价值研究[J]. 中华神经医学杂志，2020，19（1）：29-35.

[26]付亚娟，李月春.岛征、黑洞征与自发性脑出血患者预后关系现状及进展[J]. 包头医学院学报，2019，35（12）：112-115.

[27]王志花，宣兆博，姜晓雪，等.头颅平扫CT“岛征”对HICH患者早期血肿扩大的预测价值研究[J]. 脑与神经疾病杂志，2019，27（12）：764-767.

[28]梁奕，曾聃，周杰，等.联合CT平扫混杂密度征和岛征预测急性脑出血早期血肿扩大的价值[J]. 中国CT和MRI杂志，2019，17（11）：19-22.

[29]贺桂女，郭好战，韩雄.预测脑出血早期血肿扩大的非增强CT征象[J]. 中华神经科杂志，2018，51（8）：649-652.

[30]党慧，钟镝，李国忠.脑出血早期血肿扩大的CT影像学特点研究进展[J]. 中国卒中杂志，2018，13（11）：1217-1222.

[31]MURAI Y，IKEDA Y，TERAMOTO A，et al.Magnetic resonance imaging-documented extravasation as an indicator of acute hypertensive intracerebral hemorrhage[J]. J Neurosurg，1998，88（4）：650-655.

[32]SCHINDLBECK K A，SANTAELLA A，GALINOVIC I，et al.Spot sign in acute intracerebral hemorrhage in dynamic T1-weighted magnetic resonance imaging[J]. Stroke，2016，47（2）：417-423.

[33]巩法桃，于立萍，李姗姗，等.超早期强化降压对脑出血血肿扩大、血浆基质金属蛋白酶-9及神经功能的影响[J]. 中国现代医学杂志，2016，26（6）：32-36.

[34]张钶，霍钢，王晓澍，等.早期强化降压对高血压脑出血患者颅内血肿及水肿的影响[J]. 第三军医大学学报，2016，38（7）：757-760.

[35]TOYODA K，KOGA M，YAMAMOTO H，et al.Clinical outcomes depending on acute blood pressure after cerebral hemorrhage[J]. Ann Neurol，2019，85（1）：105-113.

[36]张洪涛，禹萌，任雅芳，等.早期不同的血压控制目标对高血压性脑出血患者血肿扩大及预后的影响[J]. 南方医科大学学报，2016，36（12）：1616-1620.

[37]PRODAN C I，STONER J A，DALE G L.Lower coated-platelet levels are associated with increased mortality after spontaneous intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2015，46（7）：1819-1825.

[38]HUHTAKANGAS J，TETRI S，JUVELA S，et al.Improved survival of patients with warfarin-associated intracerebral haemorrhage：a retrospective longitudinal population-based study[J]. Int J Stroke，2015，10（6）：876-881.

[39]陳瑶枝，刘丽萍.急性脑出血早期血肿扩大止血治疗研究进展[J]. 中国卒中杂志，2016，11（5）：408-413.

[40]高志国，张京芬.高血压、高血糖水平、凝血功能三种可干预因素对脑血肿扩大影响的研究[J]. 脑与神经疾病杂志，2019，27（7）：461-463.

[41]RODRGUEZ J A，SOBRINO T，LPEZ-ARIAS E，et al.CM352 reduces brain damage and improves functional recovery in a rat model of intracerebral hemorrhage[J]. J Am Heart Assoc，2017，6（6）：e006042.

[42]LYDEN P D，SHUAIB A，LEES K R，et al.Safety and tolerability of NXY-059 for acute intracerebral hemorrhage：the CHANT Trial[J]. Stroke，2007，38（8）：2262-2269.

[43]IMAI T，IWATA S，MIYO D，et al.A novel free radical scavenger，NSP-116，ameliorated the brain injury in both ischemic and hemorrhagic stroke models[J]. J Pharmacol Sci，2019，141（3）：119-126.

[44]LEE S T，CHU K，SINN D I，et al.Erythropoietin reduces perihematomal inflammation and cell death with ENOS and STAT3 activations in experimental intracerebral hemorrhage[J]. J Neurochem，2006，96（6）：1728-1739.

（收稿日期：2021-02-21 修回日期：2021-03-07）

（编辑：梁明佩）