旋复代赭汤对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者生活质量及免疫功能的影响

蔡庆宇 刘海洲

【摘要】 目的 探討旋复代赭汤（Xuanfu Daizhe Decoction）对慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者生活质量及免疫功能的影响。

方法 将90例AECOPD患者采用随机数字表随机分为观察组（n=45）与对照组（n=45），对照组采用常规综合治疗+安慰剂治疗，观察组采用常规综合治疗+旋复代赭汤治疗，疗程14天。比较两组中医证候积分、临床疗效、肺功能指标[第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、最大呼气中期流量（MMEF）、深吸气量（IC）]、血清炎症细胞因子[人肺表面活性蛋白-D（SP-D）、趋化因子配体-18（CCL-18）、人可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）]水平、生活质量（CAT评分）、血清T淋巴细胞亚群（CD3+ T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、CD4+/CD8+）、血清免疫球蛋白[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）]水平及安全性。

结果 治疗后，观察组中医证候积分明显低于对照组（P<0.001），观察组有效率[81.40%（35/43）]明显高于对照组[61.90%（26/42）]，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、IC明显高于对照组（P<0.001），SP-D、CCL18、sICAM-1明显低于对照组（P<0.05），CAT评分明显低于对照组（P<0.001）;观察组治疗后血清CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD4+/CD8+、IgA、IgG明显高于对照组（P<0.01），CD8+ T细胞明显低于对照组（P<0.001）;两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

结论 旋复代赭汤可减轻AECOPD患者临床症状，改善生活质量，并可增强机体免疫功能。

【关键词】 旋复代赭汤;慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;生活质量;免疫功能;肺功能

中图分类号：R563   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.007

【Abstract】 Objective To investigate the effect of Xuanfu Daizhe decoction on the quality of life and immune function in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）.

Methods A total of 90 patients with AECOPD were randomly divided into observation group （n=45） and control group （n=45） by random number table. The patients in the control group were treated with routine comprehensive therapy + placebo， and the patients in the observation group were treated with routine comprehensive therapy + Xuanfu Daizhe decoction. The treatment courses for all were 14 days. Traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores， clinical efficacy， lung function indexes （forced expiratory volume in one second [FEV1]， forced vital capacity [FVC]， FEV1/FVC， maximum midexpiratory flow [MMEF]， and inspiratory capacity [IC]）， serum inflammatory cytokines （human lung surfactant protein-D [SP-D]， chemokine CC-motif ligand-18 [CCL-18]， soluble intercellular adhesion molecule-1 [sICAM-1]）， quality of life （CAT scores）， T lymphocyte subpopulations （CD3+ T cells， CD4+ T cells， CD8+ T cells， CD4+/CD8+）， and levels and safety of immunoglobulin （immunoglobulin A [IgA]， immunoglobulin M [IgM]and immunoglobulin protein G [IgG]） were compared between the two groups.

Results After treatment， the TCM syndrome scores in the observation group were significantly lower than those in the control group （P < 0.001）， the effective rate （81.40 % [35/43]） in the observation group was significantly higher than that in the control group （61.90 % [26/42]）， difference was statistically significant （P < 0.05）. The FEV1， FVC， FEV1/FVC， MMEF， and IC in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）， the SP-D， CCL18， and sICAM-1 were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）， and the CAT scores  were significantly lower than those in the control group （P < 0.001）. The serum CD3+ T cells， CD4+ T cells， CD4+/CD8+， IgA and IgG in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group （P < 0.01），  while CD8+ T cells were lower than those in the control group （P < 0.001）. There was no  statistically  significant difference in adverse reactions between the two groups（P > 0.05）.

Conclusion For patients with AECOPD， Xuanfu Daizhe decoction can reduce clinical symptoms， improve the quality of life， and enhance  immune function.

【Key words】 Xuanfu Daizhe decoction; chronic obstructive pulmonary disease; acute exacerbation; quality of life; immune function

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是一种不完全可逆的肺部持续慢性炎症性疾病，患病率及病死率均较高，已严重威胁到世界各国公共健康水平。流行病学调查结果显示，世界范围内每年约有300万患者因COPD而死亡，病死率排名全球第4位，而我國60岁以上人群的COPD 患病率高达13.0 %～30.0%[1～3]。COPD会因感染、外感等因素诱发急性发作而进一步发展，即慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD），其以痰气交阻证最常见，可导致患者肺功能急剧下降，严重影响生活质量，是导致患者死亡的主要原因之一。研究发现，AECOPD患者体内炎症介质释放过多，则导致免疫功能受损[4～5]。因此改善肺功能，控制炎性反应，调节免疫功能对AECOPD患者显得尤为重要。随着祖国医学在AECOPD治疗方面实践的不断积累，中医药在治疗AECOPD上显示出独特的优势。结合中医药治疗可改善症状、增强疗效、延缓病情进展、减轻毒副作用和焦虑情绪、提高生活质量、调节免疫功能等[6～8]。旋复代赭汤具有和胃降逆，下气消痰之功效，该方临床上广泛用于消化系统和呼吸系统的疾病。业已证实，旋复代赭汤可用于胃食管反流病[9]、顽固性呃逆[10]、慢性萎缩性胃炎[11]等疾病的治疗。也有研究证实，旋复代赭汤具有镇咳、平喘作用[12]。然而有关于旋复代赭汤对AECOPD患者的临床疗效的影响却鲜见报道。故此本研究以旋复代赭汤和AECOPD痰气交阻证患者为研究对象，旨在观察旋复代赭汤对AECOPD患者临床疗效的影响，并进一步观察了其对生活质量和免疫功能的影响，为治疗AECOPD提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取佳木斯市中医院2018年6月至2019年12月收治的90例AECOPD患者作为研究对象，采用随机数字表分为两组：观察组45例，对照组45例。两组患者的性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、COPD病程、AECOPD病程、吸烟史、肺功能分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究已获得伦理委员会批准，并允许实施，且全过程受其监督。

1.2 诊断标准

西医诊断标准符合中华医学会呼吸病分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[13]中的AECOPD相关诊断标准;中医证候诊断标准符合中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会制定的《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011版）》[14]中的痰气交阻证相关诊断标准。

1.3 纳入标准

①符合中医和西医诊断标准，中医辨证分型属于痰热壅肺型，临床病历资料完整者;②AECOPD病程≤7 天，肺功能分级为Ⅱ～Ⅲ级者;③年龄在40～75岁者;④3个月内未使用局部及全身激素者;⑤自愿参与本研究，本人或者家属签署知情同意书者。

1.4 排除标准

①慢性阻塞性肺疾病稳定期者;②过敏体质，对本研究药物可能过敏者;③肝、肾功能严重损害者;④妊娠或准备妊娠、哺乳者;⑤合并恶性肿瘤、免疫系统疾病患者;⑥正在参与其他药物临床研究者;⑦依从性差、有精神疾患不能配合者;⑧未按规定接受治疗，无法判定疗效者;⑨不同意参与本研究者。

1.5 脱落标准

①已入组但未完成本研究者;②不明原因自行退出者;③出现严重不良反应者;④出现病情恶化需要机械通气或转入ICU者。

1.6 治疗方法

对照组：告知患者尽可能避免接触危险因素，如吸烟等。依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[13]提出的AECOPD治疗方法给予常规综合治疗，包括低流量营养支持、吸氧、止咳、解痉平喘、化痰、纠正水电解质紊乱、根据药物敏感试验结果选择相应的抗生素抗感染等，必要时给予硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂（万托林，葛兰素史克制药有限公司，国药准字：J20140104）缓解症状，监测患者的呼吸、体温、血氧饱和度、心率等生命体征情况。观察组：在对照组基础上加用旋复代赭汤，旋复代赭汤处方为：旋复花10 g、代赭石45 g、生姜10 g、制半夏15 g、炙甘草5 g、大枣15 g、党参20 g。随症加减：肺热甚，身热、汗出、口渴者，加鱼腥草15 g、知母10 g、石膏15 g以清肺热;痰涌便秘，喘不能卧者，加大黄10 g、葶苈子15 g以涤痰通腑;表邪未解者，加桑皮10 g、荆芥穗10 g、金银花15 g以解表散邪;痰质黏稠、咯痰不爽者，加浙贝母10 g、沙参10 g、百合10 g以滋阴化痰散结;血瘀证者，加赤芍10 g、红花10 g、桃仁10 g以活血化瘀。水煎口服，每天1剂，分早晚两次饭后服用，连用14 天。对照组给予颜色、外观、口感等性状与旋复代赭汤相似的安慰剂汤剂，疗程同观察组。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分及临床疗效评价

中医证候积分标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[15]的标准，通过咳嗽、咳痰、喘息、哮鸣音等主要证候，按照症状的无、轻度、中度、重度4 个程度，得分分别为0、1、2、3 分，中医证候积分为各项积分总和，积分越高表示症状越严重。证候积分率（%）=（1-治疗后中医证候积分/治疗前中医证候积分）×100%。临床疗效判定标准分为临床控制、显效、有效和无效。临床控制：中医临床症状、体征消失或基本消失，积分值较治疗前下降≥95%;显效：中医临床症状、体征有明显改善，70%≤积分值较治疗前下降<95%;有效：中医临床症状、体征有好转，30%≤积分值较治疗前下降<70%;无效：中医临床症状、体征无改变或加重或减轻不明显，积分值较治疗前下降<30%。

1.7.2 肺功能检测

采用MasterScreen PFT 型肺功能仪（德国Jaeger 公司）测定治疗前后的肺功能指标：第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1/FVC、最大呼气中期流量（maximum midexpiratory flow，MMEF）、深吸气量（inspiratory capacity，IC）。

1.7.3 血清炎症细胞因子

治疗前后，清晨采集外周静脉血，严格按照酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）说明书检测血清人肺表面活性蛋白-D（surfactant protein-D，SP-D）、趋化因子配体-18（chemokine CC-motif ligand-18，CCL-18）、人可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平。

1.7.4 生活质量评价

治疗前后，根据COPD评估测试（COPD assessment test，CAT）量表[16]标准评价生活质量，总分40分，分值越高则患者生活质量越差。

1.7.5 血清T细胞亚群检测

治疗前后，清晨采集外周静脉血，CytoFLEX流式细胞仪测定T细胞亚群CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞，计算CD4+/CD8+。

1.7.6 免疫功能检测

治疗前后，清晨采集外周静脉血，采用免疫散射比浊法检测血清免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平。

1.7.7 安全性

治疗期间检查血尿常规、肝肾功能，记录可能出现的不良反应。

1.8 统计学方法

采用Graphpad prism 8.0统计软件对资料进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料采用[n（%）]表示，行χ2检验。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 两组AECOPD患者脱落情况比较

本研究共纳入符合入组标准的AECOPD患者90 例，观察组和对照组各45例。研究期间，观察组脱落2例，脱落率4.44%，脱落原因：2例均未完成全部疗程治疗;对照组脱落3例，脱落率6.67%，脱落原因：2例未完成全部疗程治疗，1 例自行退出。两组脱落率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。最终观察组43例纳入分析，对照组42例纳入分析。

2.2 中医证候积分比較

观察组和对照组治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组和对照组治疗后中医证候积分比治疗前显著降低（P<0.001）;观察组治疗后中医证候积分比对照组治疗后显著降低（P<0.001）。见表2。

2.3 临床疗效比较

观察组总有效率为81.40%（35/43），对照组总有效率为61.90%（26/42），观察组总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 肺功能指标比较

观察组和对照组治疗前FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、IC比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组和对照组治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、IC比治疗前显著升高（P<0.01），且观察组升高幅度比对照组大（P<0.01）。见表4。

2.5 血清SP-D、CCL18、sICAM-1比较

观察组和对照组治疗前SP-D、CCL18、sICAM-1比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组和对照组治疗后SP-D、CCL18、sICAM-1比治疗前显著降低（P<0.001），且观察组降低幅度比对照组大（P<0.001）。见表5。

2.6 生活质量比较

观察组和对照组治疗前CAT评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组和对照组治疗后CAT评分比治疗前显著降低（P<0.001），且观察组降低幅度比对照组大（P<0.001）。见表6。

2.7 T淋巴细胞亚群比较

观察组和对照组治疗前CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗后CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD4+/CD8+比治疗前显著升高（P<0.01），CD8+ T细胞显著降低（P<0.001）;对照组治疗后CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、CD4+/CD8+与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗后CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD4+/CD8+比对照组治疗后显著升高（P<0.01），CD8+ T细胞显著降低（P<0.001）。见表7。

2.8 血清免疫球蛋白比较

观察组和对照组治疗前IgA、IgM、IgG比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗后IgA、IgG比治疗前显著升高（P<0.05），IgM未见明显变化（P>0.05）;对照组治疗后IgA、IgM、IgG与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗后IgA、IgG比对照组治疗后显著升高（P<0.05），IgM未见明显变化（P>0.05）。见表8。

2.9 安全性比较

治疗期间，两组AECOPD患者血尿常规、肝肾功能均未发现明显异常。观察组出现恶心1 例、皮疹2 例、声嘶1 例、腹泻2 例;对照组出现恶心1 例、皮疹1 例、声嘶1 例、腹泻2 例。两组患者经对症治疗，均有所缓解。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.079，P=0.778）。

3 讨  论

中医学认为COPD属“咳嗽”“喘证”“肺胀”“痰饮”等范畴。痰瘀内阻日久，或复感外邪，导致痰浊化热而使患者病情急性加重。痰气交阻证为AECOPD主要证候类型，证见：胸部憋闷、咳喘较频、痰少难咯、嗳气、胃脘痞满，情绪不佳时症状可加重，舌质淡、苔薄白腻，脉弦[17]。故治疗应以降肺气，平肝逆为主。旋复代赭汤出自《伤寒论》，具有降气化痰、益气和胃之效，主治气虚痰阻、心下痞硬、噫气不降[12]。方中旋复花消痰理气，软坚散结，为君药，代赭石甘寒质重，平肝镇逆，为臣药，两药相伍，重镇降逆，以达“治痰先治气”的目的;生姜、半夏降逆和胃祛痰、散结除痞，共为臣药;大枣、炙甘草、党参健脾和胃，补气血，扶助已伤之中气，以上诸药共为佐使之品。诸药合用，共奏和胃降逆，化痰止咳之功效，使气顺痰消，逆气得平。本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，观察组FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、IC比对照组治疗后显著升高，血清SP-D、CCL18、sICAM-1比对照组治疗后显著降低，以上结果提示，旋复代赭汤对于AECOPD疗效显著，可显著改善肺功能，减轻炎症反应。

2015年修订版《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》[18]（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）明确了治疗COPD的主要目标为改善临床症状和生活质量。AECOPD患者呼吸道症状是生活质量降低的原因之一。本研究结果显示，治疗后，观察组CAT评分比对照组显著降低。以上结果提示，旋复代赭汤可显著改善AECOPD患者生活质量。

COPD由于病程长，反复发作，进而造成患者呼吸道局部免疫功能下降和全身免疫功能下降。细胞免疫主要由T淋巴细胞参与完成，T淋巴细胞亚群（CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞）相互抑制而共同形成T淋巴细胞网络，并且在人体免疫应答的调控和维持免疫稳定方面具有非常重要的作用，为判断细胞免疫功能的重要指标[19]。CD3+  T细胞表达在人全部T淋巴细胞上，是鉴定T淋巴细胞的重要标记;CD4+ T细胞为辅助T淋巴细胞，可通过表达的表面分子和分泌细胞因子调节T细胞网络中其他细胞活性;CD8+T细胞为细胞毒性T淋巴细胞，主要功能为杀伤或抑制靶抗原;正常情况下，CD4+/CD8+比值处于动态平衡，是反映机体免疫功能的一项敏感指标，比值下降提示免疫功能降低，且下降程度与疾病严重程度和预后不良呈正相关[20～21]。研究发现，AECOPD患者细胞免疫功能低下，表现为外周血CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD4+/CD8+降低，CD8+ T细胞升高[22]。本研究结果显示，观察组治疗后血清CD3+  T细胞、CD4+ T细胞、CD4+/CD8+比对照组治疗后显著升高，CD8+ T细胞显著降低。本研究还探讨了体液免疫相关指标，血清免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）均属于体液免疫中的效应分子，是评估机体体液免疫水平的重要指标。免疫球蛋白是B细胞膜上的抗原受体，能特异性识别抗原分子，当机体免疫功能损伤时，表现为IgA、IgM、IgG降低。也有研究发现[23]，AECOPD患者血清IgA、IgM、IgG降低。本研究结果也显示，观察组治疗后IgA、IgG比对照组治疗后显著升高。综合以上结果提示，旋复代赭汤可增强AECOPD患者细胞免疫和体液免疫功能，原因可能与方中含有丰富的氨基酸及微量元素，对患者营养及免疫状况有良好的改善功效有关[24]。另外，本研究在研究过程中未见严重不良反应。

综上，旋复代赭汤治疗AECOPD疗效肯定，可减轻炎症反应，改善肺功能和生活质量，并可增强机体免疫功能。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-02-05 修回日期：2021-04-18）

（编辑：潘明志）