缓 控 释 微 丸 的 研 究 进 展▲

盘叶花 奉建芳 黎 芳 卢艳华 黄秋洁 刘雪梅

(广西中医药大学药学院，南宁市 530001，电子邮箱：1416317628@qq.com)

【提要】 随着新技术、新材料的不断发展，缓控释微丸作为一种多单元给药系统，因具有流动性好、释药速率稳定等特点，逐渐成为目前缓控释制剂研究开发的热点。本文主要就缓控释微丸的特点、分类、制备方法及释药速率的影响因素等方面进行综述，以期为缓控释微丸的研究开发提供新的思路和科学依据。

微丸是指直径在0.5～1.5 mm之间的球形或者类球形的剂型，可压片、装入胶囊中，也可以将其制作成其他制剂[1]。根据临床需求和释药速率的不同，又将其分为速释微丸和缓控释微丸[2]。近年来，缓控释微丸逐渐成为缓控释制剂研究开发的热点之一。鉴于此，本文就缓控释微丸的特点、分类、制备方法及其释药速率的影响因素等方面进行综述，旨在为缓控释微丸制剂的开发与研究提供参考。

1 缓控释微丸的特点

微丸作为多单元给药系统，与传统口服制剂相比，其主要的特点包括[3-5]：(1)微丸的圆整度高，流动性好，载药量高，服药量较小，属于多剂量剂型，易制成缓控释微丸。Hong等[6]制备了河豚毒素肠溶缓释微丸，微丸中的河豚毒素可以持续释放12 h，具有良好的缓释作用，镇痛效果显著。Pandey等[7]制备的缓控释微丸可以在结肠组织中持续释放，大大提高了药物的疗效。(2)释药速率稳定。单个微丸的缺陷不会影响整个制剂的释放效果，微丸释药速率理想且血药浓度稳定。尹丽娜等[8]制备的石杉碱甲渗透泵控释微丸具有良好的释药速率，并且药物达峰时间、消除半衰期明显延长，血药浓度平稳且维持时间长。(3)局部刺激性小。微丸以单元小丸广泛地分布在胃肠道中，分布面积大，降低了局部药物浓度，减弱了药物对机体的刺激。(4)微丸可以增加药物与胃肠道的接触面积，提高药物在体内的生物利用度。Zhang等[9]对制备的辣椒素缓释基质微丸进行体外释放、体内吸收和体外-体内相关性评估，证明其口服生物利用度显著提高。Li等[10]制备了依达拉奉胃滞留微丸，延长了依达拉奉在胃中的停留时间，从而促进依达拉奉的吸收；且与注射剂相比，口服胃滞留微丸大大提高了药物的生物利用度。

2 缓控释微丸的分类

目前，缓控释微丸主要可以分为三大类，即骨架型微丸、膜控型微丸和骨架与膜控杂化型微丸。

2.1 骨架型微丸 骨架型微丸系由药物与适合的骨架材料、致孔剂混合制备而成。合适的骨架材料在制备骨架型微丸中起着十分重要的作用。骨架材料包括亲水凝胶、水不溶性高分子聚合物以及蜡质脂肪类[11]。亲水性凝胶骨架型微丸的释药机制主要分为两个过程，即骨架溶蚀和药物扩散。水不溶性高分子聚合物和蜡质脂肪类骨架型微丸的释药机制都是通过胃肠液溶蚀， 分散小颗粒， 最后释放出药物[12]。张瑞卿等[13]探究了硝苯地平骨架型缓释微丸在大鼠体内的药代动力学，结果显示，与市售的硝苯地平片相比， 硝苯地平骨架型缓释微丸在大鼠体内具有明显的缓释效果。伍涛等[14]对替米考星骨架型缓释微丸进行质量评价和体外释放度测定， 结果显示该微丸体外释放度重现性良好且符合缓释制剂的要求。

2.2 膜控型微丸 膜控型微丸主要由丸芯和外层聚合物包衣膜组成，通过选择合适的衣膜材料、衣膜厚度以及加入致孔剂等方法来控制微丸的释药速率， 从而达到定时、定位和定速释药的目的[15]。Wang等[16]以模型药物琥珀酸美托洛尔为致孔剂，控制乙基纤维素包衣微丸中水溶性琥珀酸美托洛尔的释放，结果证明琥珀酸美托洛尔显著降低了聚合包覆过程中颗粒的黏稠度，并且有助于乙基纤维素包衣药丸释放药物。周彦彬等[17]采用流化床悬浮包衣法制备膜控型控释微丸，以Eudragit RL100和Eudragit RS100为包衣材料， 对影响微丸释放的处方因素进行分析，结果表明，当Eudragit RL100和Eudragit RS100的质量比例为3 ∶7、包衣增重为6%时，微丸具有良好的零级释放特性。

2.3 骨架与膜控杂化型微丸 骨架与膜控杂化型微丸是在骨架型微丸的基础上再对其进行包衣而制成的，可以通过选择合适的骨架材料以及衣膜材料来调节药物的释放速度。目前，常用的衣膜材料是水性分散包衣材料[18]。汪忠军等[19]在制备琥珀酸去甲文拉法辛骨架与膜控杂化型缓释微丸时，采用挤出滚圆法制备琥珀酸去甲文拉法辛载药丸芯， 以微晶纤维素作为填充剂， 加入乳糖， 组成骨架结构，再以乙基纤维素水分散体作为缓释包衣材料进行流化床包衣；用该方法制备的缓释微丸衣膜质量好，制备工艺效率高，并且具备较理想的缓释效果。Zhang等[20]用依托度酸、乳糖和羧甲基淀粉钠制备芯丸，然后再用流化床包衣机包衣，选择交联羧甲基纤维素钠作为溶胀剂、乙基纤维素作为控释层，来制备时间控制释放的依托度酸微丸；通过溶解试验和药代动力学研究证实，与市售的胶囊相比，该方法制备的微丸具有更好的时滞特性和更长的平均停留时间，可以作为治疗风湿性关节炎晨僵症的优选剂型。

3 缓控释微丸的制备方法

缓控释微丸的制备方法主要分为四类，即冻干制粒法、挤出滚圆法、包衣锅制备法以及流化床法。

3.1 冻干制粒法 冻干制粒法最早主要用于益生菌冻干制剂的制备，之后才用来制备含药微丸。冻干制粒法就是将含药的溶液或混悬液快速喷入-160℃的液氮中，使其在短时间内快速固化，随后通过冰的升华去除固化物中的水分或有机溶剂从而使颗粒干燥[21]。冻干制粒法不仅可制备速释微丸，还可制备缓释微丸[22]。冻干制粒法的主要优点包括能够制备多孔洞的微丸、可以减少热敏性化合物的产生、物料浪费少、高产量及可回收有机溶剂等。Byrne等[23]采用冻干制粒法制备了具有多孔结构的微丸并考察药物的释放速率，结果表明，孔径小的微丸可以起到良好的缓释作用。

3.2 挤出滚圆法 挤出滚圆技术是目前在实际生产中应用最广泛的一种制丸技术。挤出滚圆法就是将药物、辅料和黏合剂等充分混匀，放入挤出设备中挤成条柱状，最后再切割滚圆、干燥，即成粒径均匀的小球。微晶纤维素是挤出滚圆法中最常用的成球促进剂，具有优异的吸水性、保水性、流变性、黏结性和可塑性等优点，被广泛认为是湿法挤压制球的最佳选择[24]。但微晶纤维素也存在一定的局限性，比如会减小难溶性药物的释放速率、与部分特定药物有配伍禁忌等[25]。 Sun等[26]采用挤出滚圆法制备1-脱氧野尻霉素缓控释微丸，结果表明该微丸体外溶出度与体内吸收之间具有良好的线性关系。Alves-Silva等[27]使用挤出滚圆法开发了苯硝唑微丸，所制备的微丸显示出良好的理化特性，如高载药量和出色的流动性。

3.3 离心造粒法 离心造粒法是一种新型的微丸制备技术，具有操作简单、收率高、成本低以及机械化程度高等优点，且其制备的含药微丸释放药物时无骨架效应。此制备方法是将药物和辅料的混合物喷洒在离心造粒机上制成颗粒状小球，最后再滚圆抛光。李琼娅等[28]采用离心造粒法制备小儿咳喘灵微丸，制得的微丸表面光滑、圆整，20～50目微丸的收率达85%以上。张艳斌等[29]采用离心造粒法制备精氨酸布洛芬微丸，发现在不同溶出介质中，微丸中的布洛芬均能在5 min内达到溶出饱和或完全溶出，显著快于片剂中布洛芬的溶出，对提高药效具有重要意义。

3.4 流化床法 流化床法是将药物与辅料加入流化床中并喷入一定量的黏合剂，在气流的作用下使药物和辅料充分混匀，并使之成为具有一定粒径的颗粒。该制备方法的主要优点有操作简单、粒径均匀、圆整度高。罗开沛等[30]采用流化床法制备水飞蓟素纳米结晶微丸，发现该方法工艺简单、可行，制成的水飞蓟素纳米结晶微丸同时具备纳米混悬剂和固体制剂的优点，为液体制剂固体化提供新的制备方法。Kim等[31]采用流化床包衣机制备盐酸度洛西汀肠溶缓释微丸并检测其药代动力学，结果表明，体外溶出度数据与药物的体内性能相似，具有良好的生物利用度。 Hong等[32]通过流化床法制备了河豚毒素微丸，并检查其在树脂毒素诱导的Heymann肾炎大鼠模型中的作用，结果显示，与肌肉注射河豚毒素相比，口服河豚毒素微丸对预防Heymann肾炎引起的机械痛和热异常性疼痛效果显著，并且可以大大提高安全性。

4 释药速率的影响因素

4.1 药物溶解度对释药速率的影响 药物从制剂中释放出来并溶解于体液中是药物被吸收的前提，溶解度则是影响难溶性药物释放速率以及生物利用度的主要因素。研究表明，除了加入适量的助溶剂和增溶剂提高药物的溶解度，还可将药物制备成共研磨物、磷脂复合物、自乳化体系、固体分散体等[2]。Kim等[33]通过在药物中加入助溶剂的方法来提高药物溶解度；其通过对不同的助溶剂进行筛选，发现加入碳酸镁后，药物的溶解度可提高6.5倍。此外，加入适量的吸收促进剂也有助于提高药物的生物利用度。Yu等[34]在研究丹参醇缓释微丸时，由于肠道对丹参醇的吸收不良，考虑使用盐酸钠作为吸收促进剂以改善生物利用度，结果显示，当丹参醇与盐酸钠的重量比为1 ∶3时，丹参醇的通透性显著提高，从而大大提高了生物利用度。

4.2 辅料对释药速率的影响 在缓控释微丸制剂中加入合适的辅料，可以使得到的微丸制剂粒径均匀、表面光滑且释药稳定，且对控制释药速率和制剂的转运速度起着至关重要的作用。通过选用合适的辅料种类、用量、添加方式等，可以获得释药速率符合要求的缓控释微丸制剂。Afrasiabi等[35]采用挤出滚圆法制备辛伐他汀微丸，为提高药物的溶出度，在不影响微丸圆整度的前提下，加入适量的聚乙二醇和超级崩解剂，使溶出速率大幅度增加。Kranz等[36]在制备缓控释微丸时发现，加入少量的羧甲基纤维素钠作为崩解剂能够显著加快微晶纤维素骨架微丸中药物的扩散，从而提高了药物的释放速率。

4.3 包衣对释药速率的影响 包衣材料的种类主要包括胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料以及缓控释包衣材料。包衣材料和致孔剂均会影响微丸的释药速率。通过选择合适的包衣材料，调节包衣材料、致孔剂以及其他添加剂的用量与比例，可以使薄膜包衣微丸达到良好的释药效果，使药物的吸收增加，生物利用度提高[37]。Li等[38]采用Eudragit-L30D-55和Eudragit-NE 30D包衣制备盐酸小檗碱肠滞留型缓控释微丸，药代动力学结果表明，其半衰期显著延长，并且提高了生物利用度，微丸在体内外均表现出良好的性能。

5 结 语

在口服缓控释给药系统中，缓控释微丸因其多单元给药系统具有的独特优势而备受瞩目。缓控释微丸不仅具有良好的流动性，释药速率和血药浓度相对稳定，并且受环境和其他生理因素的影响小。缓控释微丸具有其他制剂无法替代的优势，因此其在口服给药系统中占有重要的地位，在药品的开发和应用上越来越收到大家的青睐。随着现代科技的不断进步，缓控释微丸的制备工艺也愈发成熟，简单方便的制备方法、先进的机械设备以及越来越多新辅料的开发应用，使缓控释微丸迅速发展，并且成为口服缓控释制剂的主要研究方向之一，在现代制剂的开发及应用中具有广阔的应用前景。相信通过广大医药科研者的不断努力以及深入研究，缓控释微丸将会在口服制剂中扮演更重要的角色以及发挥更大的作用。