儿童血清维生素A、D水平与难治性肺炎支原体肺炎临床特征相关性的研究

尚伟光 徐 浩

肺炎支原体(MP)是引起儿童社区获得性肺炎的主要病原体之一。肺炎支原体在儿童社区获得性肺炎中的检出率为30%[1]，在5岁或3岁儿童中的检出率超过50%[2]。虽然支原体肺炎(MPP)通常是自限性和良性的，但一些病例尽管接受了大环内酯类药物治疗，仍有可能临床和影像学表现进行性加重，这被定义为难治性肺炎支原体肺炎(RMPP)[3]。流行病学研究表明，近年来儿童难治性肺炎支原体肺炎(RMPP) 在社区获得性肺炎病例中比例明显增高[4]。而RMPP通常病情迁延，易合并肺内及肺外并发症[5]，而早期识别并给予及时治疗仍然是儿科医生面临的难题。

维生素A是人体免疫细胞增殖、细胞功能活化的重要影响因子，通过促进免疫球蛋白的合成，进而调节人体的免疫功能，并通过提高TH2介导的免疫应答反应和维持黏膜的完整性而发挥抗感染作用[6]。维生素A缺乏作为主要的营养缺乏病，很多证据表明，维生素A缺乏除可导致夜盲症、皮肤干燥症等疾病外，还与贫血、免疫力降低、呼吸道及消化道感染疾病关系密切[7]。

维生素D作为一类重要的免疫调节激素，对病原体的抵抗需机体固有免疫与适应性免疫功能的共同参与[8]。维生素D可以增强黏膜免疫防御和减少过度炎症[9]。因此，缺乏维生素D会议增加呼吸道感染的几率。

血清维生素A及维生素D水平对难治性支原体肺炎的早期诊断的作用报道较少。而早期诊断RMPP，对于及时进行治疗、减少并发症的发生、改善患儿预后具有重要临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年9月—2019年9月于沈阳医学院附属中心医院就诊的148例肺炎支原体肺炎作为研究对象进行回顾性研究，其中普通MPP组80例，RMPP组共68例。选取同期于院内体检的健康儿童120例作为对照组。收集并记录所有MPP患儿的临床资料，包括年龄、性别、入院时热程、肺外并发症、肺部啰音、胸腔积液情况、影像学检查(肺部CT)等资料。本研究通过医院道德伦理委员会批准并取得患儿家属知情同意。

1.2 诊断标准MPP诊断标准：①胸片上有肺浸润伴发热、咳嗽或听诊结果与肺炎相一致，符合肺炎诊断；②血清MP-IgM检查阳性和血清MP-IgM抗体滴度≥1∶160[10]。RMPP定义:将经过正规大环内酯类抗生素治疗≥7 d，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，定义为难治性肺炎支原体肺炎[10]。大叶性肺炎的诊断标准：临床具有呼吸道症状和体征，胸片或肺CT符合大叶性肺炎改变，即肺实变面积占据至少一个肺叶的全部或超过2/3肺叶[5]。

1.3 排除标准①先天性心脏病、遗传性代谢性疾病、神经系统疾病、支气管肺发育不良和免疫缺陷者；②合并其他病原体感染者；③临床资料不全者；④疾病恢复期者[11]。

1.4 方法

1.4.1 实验室检查指标空腹抽取静脉血2 ml，分离血清，置于-20 ℃低温冰箱中待测。送至沈阳佳普信医学检验所行进行检测。血清维生素A测定采用高效液相色谱法(维生素A仪器产自日本SHIMADZU公司：型号为LC-20A)，判定标准[12]：维生素A<0.3 mg/L为临床缺乏；维生素A：0.3～0.7 mg/L 为维生素A正常。维生素D采用液相二级质谱法(LC-MS/MS)检测血清维生素D水平，仪器产自美国AB SCIEX公司(型号为HPLC Jasper MS TRIPLE QUAD 4500MD)，判定标准[12]：25(OH)D≤20.0 ng/ml为维生素D临床缺乏；25(OH)D:20.1～100.0 ng/ml为维生素D正常水平。

2 结果

2.1 MPP组与对照组血清维生素A及维生素D水平比较MPP组与对照组(健康儿童)血清维生素A、维生素D水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 MPP组与对照组血清维生素A及D水平比较 (例，

2.2 MPP组与RMPP组血清维生素A及维生素D水平比较RMPP组血清维生素A及D水平明显低于普通组MPP，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 MPP组与RMPP组血清维生素A及维生素D水平比较 (例，

2.3 MPP组与RMPP组患儿临床资料及一般资料的比较普通MPP组中男41例，女39例；年龄3～13岁，平均年龄(7.40±2.69)岁。RMPP组中男35，女33例；年龄3～13岁，平均年龄(7.26±2.56)岁。2组年龄和性别相比差异无统计学意义(P>0.05)。2组持续发热时间>7 d的比率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。68例RMPP组患儿中有12例出现肺外并发症(占17.6%)，其中8例合并肝功能受累，1例出现心包积液，2例出现心肌损害，1例表现为MP感染后皮肤损害；而80例普通MPP组患儿中仅有5例出现肺外并发症(占6.2%)，3例皆为MP感染引起的皮肤损害，2例为肝功能受累，2组间肺外并发症比较差异有统计学意义(P<0.05)。普通MPP组肺部听诊有啰音的15例(占18.7%)，RMPP听诊有啰音的30例(44.1%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 MPP与RMPP组患儿临床资料及一般资料比较 (例，

2.4 MPP与RMPP组患儿影像学比较2组累及双侧肺及胸膜增厚的检出率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；RMPP组胸腔积液、肺大叶性肺炎检出率均高于普通MPP组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 MPP与RMPP组患儿影像学比较 (例，%)

2.5 难治性支原体肺炎(RMPP)的危险因素分析将2组患儿临床资料、维生素A、维生素D及影像学检查资料有统计学差异的指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示维生素A、维生素D、肺外并发症及发热时间是RMPP的影响因素(P<0.05)。见表5。

表5 RMPP多因素的Logistic回归分析结果

3 讨论

流行病学研究表明，近年来儿童难治性肺炎支原体肺炎(RMPP)在社区获得性肺炎病例中比例明显增高[11]，临床治疗提示在感染早期使用糖皮质激素进行治疗，有利于抑制RMPP疾病进展，控制病情[10]。因此，尽早准确诊断对于及时进行治疗、减少RMPP发生、改善患儿预后具有重要临床意义。而RMPP的发生目前机制未明确，而主流学说认为RMPP发生于大环内酯类耐药MP感染和过度免疫性炎症是可能的机制[11]。而研究有关RMPP的影响因素较少。

维生素A是一类可参与糖蛋白合成，具有视黄醇生物活性的物质，视黄醇被发现有利于呼吸道黏膜上皮的发育[3]。相反，维生素A缺乏会导致呼吸道黏膜上皮细胞的生长和组织修复问题，并增加呼吸道对感染的易感性[13]。当维生素A缺乏时，局部黏膜中的树突状细胞增加，进而加重炎症反应，导致组织损伤增加；维生素A缺乏被认为是通过阻碍受损黏膜屏障的正常再生以及通过削弱中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤性细胞的功能而增加感染的易感性[13]。维生素A被描述为一种抗感染的维生素，因为它在调节人体免疫功能方面的作用[14]。维生素A缺乏的RMPP患儿被证实呼吸道黏膜上皮遭到破坏，防止感染的黏膜屏障受损，导致病原微生物更易侵入终末呼吸道引起炎性反应[15]。本研究对患儿血清维生素A水平进行检测，发现MPP患儿的维生素A水平低于健康对照组(P<0.05)；发现RMPP组维生素A低于普通MPP组(P<0.05)。提示维生素A缺乏有可能促进MP的感染，如果缺乏明显有可能导致RMPP的发生，这与郭艳霞等[16]及岳敬卫等[16]研究一致。

维生素D是一类脂溶性固醇类维生素，其活性形式为1,25(OH) D，半衰期很短，在人体血清中多以稳定的前体形式25(OH)D存在。活性的维生素D与细胞核中存在的受体结合，然后在体内协调广泛的行动。维生素D受体存在于人体几乎所有器官系统的细胞中，包括免疫细胞，维生素D的免疫增强作用包括诱导单核细胞分化、抑制淋巴细胞增殖、刺激吞噬依赖和抗体依赖的巨噬细胞、调节细胞因子和产生抗体的淋巴细胞[16]。维生素D具有一定的全身性抗菌作用，维生素D的使用可能会减少不适当的抗生素处方，并在与适当的抗生素联合使用时提高治疗反应；维生素D维持支气管纤毛运动，降低呼吸道感染的可能[17]。因此，维生素D的缺乏，可引起免疫功能紊乱和呼吸道感染的发生。本研究结果显示MPP病例与正常对照组血清维生素D水平均较对照组低，提示低水平血清维生素D水平可能增加了MPP的发生，如果维生素D进一步的缺乏可能使普通型的MPP发生进展为RMPP，这与任彦红等[16]研究一致。

RMPP可累及多个肺外器官，MP感染后引起自身免疫反应，导致组织损伤。 本研究显示，RMPP组肺外并发症发生率高于普通MPP 组，与刘雪梅等[11]研究相符。发热是机体抵抗炎症的一种表现，是判断病情好转或进展最直接的指标。

综上所述，MPP患儿血清维生素A及维生素D水平较低，二者对MPP具有较高的诊断价值。在普通MPP和RMPP患儿中，维生素A及维生素D水平呈现显著差异，推测检测维生素A及维生素D血清水平对于临床医师应提高对RMPP的早期识别有一定的意义。当MPP患儿血清维生素A及维生素D明显缺乏，发热时间持续较长，伴有肺外并发症，警惕RMPP可能。