基于DKI技术对高血压合并2型糖尿病患者脑部磁共振成像研究

杨杰华，杨忠现，陈纯娟，吴焕泽，陈薇，朱志宏

作者单位：1.汕头大学医学院第二附属医院神经内科，汕头 515041；2.南方医科大学深圳医院医学影像中心，深圳 518000；3.汕头大学医学院第二附属医院心血管内科，汕头 515041；4.汕头大学医学院第二附属医院内分泌科，汕头 515041

高血压与糖尿病两者常相互伴发[1]，当患者未出现脑血管疾病时，常规颅脑MRI常不能检测到异常改变。扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是基于扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的延伸，是近年新开发的磁共振成像技术，DKI与DTI不同的是，其反映的是组织内水分子的非高斯分布运动，在准确性与敏感性方面均有所提高。研究发现[2-3]，常规头颅MRI 扫描阴性的高血压或2 型糖尿病患者DKI 参数已经出现变化。笔者应用DKI 技术检测高血压合并2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的早期亚临床脑细胞损害，为高血压合并T2DM患者早期脑细胞损害提供客观的影像学证据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年4 月至2019 年9 月在汕头大学第二附属医院诊治的高血压合并T2DM 患者26 例作为高血压合并T2DM 组，其中男11 例，女15 例，年龄42～73 (63±8)岁，收缩压(168.85±14.78) mmHg (1 mmHg≈0.133 kPa)，舒张压(101.04±8.49) mmHg。选取性别、年龄、受教育程度匹配的单纯高血压患者27例作为单纯高血压组，其中男17 例，女10 例，年龄45～73 (61±9)岁，收缩压(168.11±9.23) mmHg，舒张压(100.74±8.81) mmHg，健康体检者16 例为正常对照组，其中男7例，女9例，年龄47～69 (59±8)岁。三组患者均为右利手。本研究为前瞻性研究。

纳入标准：(1)高血压合并T2DM组纳入标准：①同时符合《中国高血压防治指南(2010年修订版)》和《中国2 型糖尿病防治指南(2013 年版)》诊断标准，且高血压诊断为原发性高血压，糖尿病诊断为2 型糖尿病；②无神经功能缺损表现：按美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)测评，NIHSS 评分为0 分，按简易精神状态评价量表(Mini-mental State Examination，MMSE)测评，文盲＞17分，小学＞20分，初中及以上＞24分；临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating Scale，CDR)测评，CDR=0；③头颅MRI 常规检查无异常或只存在陈旧性的腔隙性脑梗死(＜15 mm)、轻度动脉硬化性脑病、轻度脑萎缩。(2)单纯高血压组纳入标准：①符合《中国高血压防治指南(2010年修订版)》诊断标准，且诊断为原发性高血压的非糖尿病患者；②其余同高血压合并T2DM组纳入标准②和③。

高血压合并T2DM 组及单纯高血压组排除标准：(1)血脂异常；(2)中枢神经系统感染性疾病，急性缺血或出血性脑卒中、肿瘤、各种类型的痴呆、癫痫、颅脑外伤、化学物质中毒、中枢神经系统脱髓鞘、变性疾病，精神分裂症等精神疾病；(3)因血糖严重降低或升高导致昏迷者；(4)心、肺、肾、肝功能衰竭者，血液系统疾病患者。

正常对照组为本院健康体检者，性别、年龄、受教育程度与上述两组相匹配，纳入标准：身体健康，余同高血压合并T2DM组②和③。排除标准同高血压合并T2DM组。

本研究获得汕头大学医学院第二附属医院伦理委员会审核批准，所有受试者自愿参加并签署知情同意书(批准文号：2018-34号)。

1.2 扫描方法

应用美国GE 公司3.0 T 磁共振(Signa EXCITE HDxT 3.0 T MRI)对受试者进行扫描。受试者均取仰卧位，行横断位T1WI、T2WI、T2FLAIR 序列及DKI 序列扫描。主要成像参数：DKI 序列：采用平面回波成像技术行轴位扫描，扫描参数：TR 4500 ms，TE 84.1 ms，FOV 240 mm×240 mm，NEX 为1，矩阵128×128，层厚5 mm，层 数20 层。b 值 取0、1000、2000 s/mm2，在15个方向施加扩散敏感梯度，扫描时间为3 min 5 s。

数据后处理：GE ADW4.6 工作站接收主机扫描的DKI 序列原始DICOM 数据，图像处理使用Functool 9.0 环境运行的DKI 软件包。(1)检测部位及内容：选取双侧海马回、半卵圆中心、尾状核头部、内囊后肢、丘脑、红核、黑质、桥脑、小脑作为研究区域。每个部位检测平均峰度(mean kurtosis，MK)值、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)值、部分各向异性(fractional anisotropy，FA)值。每个感兴趣区(region of interest，ROI)测量3次，取3次结果的平均值。其中MK 图ROI 见图1 (MD 图、FA 图系统自动匹配相同区域，本文未再显示MD 图、FA 图)。(2)每个ROI 面积设为20～30 mm2，将其置于上述研究区域，应避免周围结构的影响并小于上述研究区域解剖结构。(3)全部DKI 数据都由同一位研究者在不知受试对象的情况下进行检测。(4)对数据进行统计分析。

图1 女性，58 岁，高血压合并T2DM 患者，显示的为其MK 图像，各图表示的是本研究所取ROI 具体部位。A：ROI 为双侧海马回；B：ROI 为双侧半卵圆中心；C：ROI 包括双侧尾状核头部、内囊后肢、丘脑；D：ROI 为双侧红核、黑质；E：ROI为双侧桥脑；F：ROI 为双侧小脑Fig. 1 Female, 58y, patients with hypertension and T2DM, her MK maps,each figure shows the specific part of the ROI taken in the research: The ROIs of figure A were bilateral hippocampal gyrus. The ROIs of figure B were bilateral centrum semiovale. The ROIs of figure C were bilateral caudate head,posterior limb of internal capsule, and thalamus. The ROIs of figure D were bilateral red nucleus and substantia nigra. The ROIs of figure E were bilateral pons.The ROIs of figure F were bilateral cerebellum.

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计分析软件进行数据处理，正态分布的计量资料用均数±标准差(±s)表示。首先进行数据的正态性检验(Shapiro-wilk 检验)，若不符合正态分布，采用非参数秩和检验。采用Levene检验对数据进行方差齐性检验。对于两组间数据的比较，若符合正态分布且方差齐，采用两独立样本t检验，若方差不齐，采用近似t检验。对于各组间性别比较采用卡方检验。年龄比较采用单因素方差分析。受教育程度(受教育年限)采用非参数秩和检验(Kruskal-Wallis H检验)。三组间颅内各测量指标采用单因素方差分析进行比较，若方差齐且差异有统计学意义，则进一步采用LSD-t法进行均数的组间多重比较，若方差不齐，则用非参数秩和检验(Kruskal-Wallis单因素ANOVA进行多重比较)。P＜0.05认为差异有统计学意义；P＜0.01认为差异有显著统计学意义。

2 结果

三组间性别、年龄、受教育程度比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。高血压合并T2DM组与单纯高血压组的收缩压及舒张压比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.1 三组间MK值的比较结果(表1)

表1 高血压合并2型糖尿病组、单纯高血压组、正常对照组三组MK值、MD值、FA值的比较结果(±s)Tab.1 Comparison of MK value,MD value,FA value in the different brain regions between hypertension with T2DM group,simple hypertension group and normal control group(±s)

表1 高血压合并2型糖尿病组、单纯高血压组、正常对照组三组MK值、MD值、FA值的比较结果(±s)Tab.1 Comparison of MK value,MD value,FA value in the different brain regions between hypertension with T2DM group,simple hypertension group and normal control group(±s)

注：a高血压合并T2DM组与单纯高血压组比较，P＜0.05；b高血压合并T2DM组与正常对照组比较，P＜0.01；c单纯高血压组与正常对照组比较，P＜0.05；d高血压合并T2DM组与单纯高血压组比较，P＜0.01；e高血压合并T2DM组与正常对照组比较，P＜0.05；f单纯高血压组与正常对照组比较，P＜0.01。

部位海马回高血压合并T2DM组(26例)MK MD FA单纯高血压组(27例)MK MD FA正常对照组（16例）MK MD FA左右0.524±0.040ab 0.529±0.058 0.662±0.033 0.717±0.044 0.274±0.047 0.191±0.039 0.552±0.045c 0.529±0.054 0.671±0.032 0.730±0.035 0.280±0.046 0.184±0.036 0.579±0.038 0.532±0.067 0.659±0.027 0.720±0.036 0.294±0.034 0.193±0.042半卵圆中心左右0.942±0.024bd 0.970±0.029 0.557±0.027 0.444±0.047 0.538±0.048ae 0.614±0.048 0.963±0.021c 0.964±0.026 0.550±0.029 0.445±0.044 0.565±0.042 0.644±0.049 0.978±0.020 0.973±0.026 0.555±0.023 0.444±0.041 0.569±0.045 0.651±0.049尾状核头部左右0.690±0.120bd 0.703±0.138ab 0.757±0.036 0.727±0.060ab 0.360±0.061 0.320±0.061 0.792±0.128f 0.833±0.124f 0.762±0.037 0.695±0.054 0.359±0.064 0.321±0.064 1.037±0.081 0.978±0.042 0.752±0.041 0.680±0.043 0.356±0.059 0.317±0.061内囊后肢左右0.736±0.454bd 0.936±0.186 0.646±0.063 0.839±0.044 0.483±0.061ab 0.606±0.061ab 0.852±0.032f 0.938±0.018 0.641±0.060 0.849±0.038 0.526±0.057c 0.649±0.060 0.944±0.020 0.940±0.016 0.660±0.064 0.856±0.042 0.568±0.062 0.676±0.056丘脑左右0.729±0.064b 0.742±0.041b 0.362±0.033 0.593±0.034ab 0.291±0.061 0.262±0.049 0.734±0.046f 0.744±0.019f 0.353±0.040 0.569±0.036c 0.284±0.060 0.256±0.053 0.961±0.021 0.961±0.019 0.366±0.036 0.547±0.033 0.288±0.059 0.265±0.061红核左右1.466±0.056 1.569±0.078 0.949±0.063 0.829±0.050 0.491±0.050 0.446±0.040 1.467±0.054 1.539±0.074 0.936±0.057 0.843±0.058 0.488±0.053 0.442±0.039 1.460±0.042 1.532±0.085 0.926±0.058 0.814±0.066 0.482±0.051 0.434±0.040黑质左右0.956±0.026ab 0.968±0.027 0.864±0.094 0.914±0.052 0.650±0.047 0.554±0.047 0.974±0.035 0.971±0.023 0.863±0.073 0.929±0.053 0.646±0.044 0.549±0.049 0.991±0.029 0.974±0.028 0.888±0.082 0.912±0.058 0.654±0.034 0.564±0.034桥脑左右1.202±0.042 1.244±0.067 0.751±0.071 0.711±0.024 0.628±0.073 0.551±0.064 1.182±0.043 1.240±0.064 0.733±0.066 0.711±0.034 0.619±0.070 0.541±0.058 1.184±0.037 1.249±0.062 0.745±0.064 0.718±0.024 0.614±0.070 0.547±0.061小脑0.396±0.073 0.365±0.043左右0.992±0.090 1.345±0.040 0.639±0.041 0.761±0.049 0.376±0.047 0.358±0.052 0.988±0.087 1.354±0.037 0.633±0.049 0.772±0.036 0.377±0.063 0.360±0.051 0.981±0.096 1.359±0.048 0.631±0.045 0.765±0.032

高血压合并T2DM 组的MK 值在左海马回、左半卵圆中心、双侧尾状核头部、左内囊后肢、双侧丘脑、左黑质与正常对照组比较降低，差异有显著统计学意义(P＜0.01)。高血压合并T2DM 组的MK 值在左海马回、左半卵圆中心、双侧尾状核头部、左内囊后肢、左黑质与单纯高血压组比较降低，其中在左海马回、右尾状核头部、左黑质差异有统计学意义(P＜0.05)，在左半卵圆中心、左尾状核头部、左内囊后肢差异有显著统计学意义(P＜0.01)。单纯高血压组的MK值在左海马回、左半卵圆中心、双侧尾状核头部、左内囊后肢、双侧丘脑与正常对照组比较降低，其中在左海马回、左半卵圆中心差异有统计学意义(P＜0.05)，在双侧尾状核头部、左内囊后肢、双侧丘脑差异有显著统计学意义(P＜0.01)。

2.2 三组间MD值的比较结果(表1)

高血压合并T2DM 组的MD 值在右尾状核头部、右丘脑与正常对照组比较升高，差异有显著统计学意义(P＜0.01)。高血压合并T2DM 组的MD 值在右尾状核头部、右丘脑与单纯高血压组比较升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。单纯高血压组的MD值在右丘脑与正常对照组比较升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 三组间FA值的比较结果(表1)

高血压合并T2DM 组的FA 值在左半卵圆中心、双侧内囊后肢与正常对照组比较降低，其中在左半卵圆中心差异有统计学意义(P＜0.05)，在双侧内囊后肢差异有显著统计学意义(P＜0.01)。高血压合并T2DM 组的FA 值在左半卵圆中心、双侧内囊后肢与单纯高血压组比较降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。单纯高血压组的FA值在左内囊后肢与正常对照组比较降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

3.1 高血压与T2DM病理基础

高血压是最常见的心血管疾病之一，长期高血压可促进动脉粥样硬化的形成及发展，最终可导致心、脑、肾等重要靶器官出现缺血性损伤。有研究者认为高血压患者在出现脑出血、脑梗死等常规磁共振可以检测的脑形态学改变之前，脑细胞的结构和功能损伤在早期亚临床阶段就已经存在，只是常规磁共振尚不能有效检出这些脑细胞水平的改变[4-5]。T2DM 患者长期的碳水化合物及蛋白质、脂肪代谢紊乱可引起多系统损害，其表现为慢性、逐渐进展过程，早期不易发现，最终可出现脑损害的一系列临床表现以及心血管、肾等并发症，但其在未出现脑卒中等可检测到的病变之前，常规MRI亦常无异常发现。在临床上，高血压与T2DM互为危险因素，常常相互伴发。

3.2 DTI的研究现状

DTI 反映的是组织内水分子的高斯分布运动，在神经系统疾病方面有比较广泛的研究应用，是评估神经退行性疾病最广泛使用的扩散MRI技术，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等[6]。此外，还有研究用于神经胶质瘤的分级[7]及高血压、糖尿病等脑白质的亚临床脑白质损害[8-11]。

3.3 DKI的参数意义及研究现状

DKI 可以看作是DTI 技术的升级版，既可以提供DTI 的参数(MD 值和FA 值)，还能提供峰度参数，更深层次地反映生物体内微结构的复杂性。DKI 主要峰度参数中的MK应用较为广泛。MK是各个方向上峰度的平均值，反映组织结构的复杂程度，并与之呈正相关。组织结构复杂程度越大，水分子扩散的受限程度越严重，从而MK 值越大。MK 值不仅可反映白质结构，亦可反映灰质结构，神经元的丢失、神经突结构的稀疏、脱髓鞘最终都会导致脑组织结构的松散，使MK 值降低。MD 反映的是水分子扩散运动的快慢，细胞膜等微结构屏障退化增加，扩散运动越快，MD 值越大。FA 反映的是脑组织扩散性各向异性，主要对神经纤维完整性的评估起一定作用。FA 值的降低可能与神经纤维的内在性质的变化有关，如轴索的损害引起的结构紊乱，神经纤维髓鞘完整性受损，使原有的结构排列紊乱[12]。目前国内外的大部分DKI 研究，在神经系统方面主要应用在器质性病变当中，如中风后的康复效果、多发性硬化、癫痫、肝性脑病、脑震荡后综合征等[13-18]。总而言之，DKI 在神经系统方面的研究应用非常之广泛，且比DTI 更具有优势，但是目前在高血压和(或)糖尿病的亚临床脑细胞损害方面的研究甚少。Shimoji 等[2]对常规头颅MRI 扫描阴性的男性高血压患者进行DKI序列检测，发现患者组大脑的MK 值高于对照组，并有统计学意义，而FA 与MD 值差异没有统计学意义。Xie 等[3]对T2DM 患者行DKI 检测发现其能提供更为详细的脑白质微结构异常证据，该研究证明在糖尿病认知功能下降前已存在脑白质微结构异常，并且DKI可能作为神经影像学特征预测T2DM患者早期认知功能损害。

3.4 本研究结果的可能机制和临床意义

本研究应用DKI 技术检测无神经功能缺损临床表现的高血压合并T2DM患者的早期亚临床脑细胞损害，为早期诊断时间的前移提供客观影像学依据，并为此研究领域增加具有参考意义的客观影像学数据。本研究结果显示，高血压合并T2DM 组的MK 值在左海马回、左半卵圆中心、双侧尾状核头、左内囊后肢、左黑质分别与正常对照组、单纯高血压组比较均降低。单纯高血压组的MK 值在左海马回、左半卵圆中心、双侧尾状核头、左内囊后肢、双侧丘脑与正常对照组比较亦出现降低。说明高血压合并T2DM 患者、单纯高血压患者在上述多个部位，包括白质、灰质微结构均受损，合并糖尿病的高血压患者比单纯患高血压患者的受损程度更高，部位更加广泛。高血压可导致动脉粥样硬化而出现脑组织缺血，而T2DM 则可能在脑组织缺血的状态下进一步导致其代谢出现异常，使脑组织损害更加严重，最终表现为脑组织结构的松散，因为MK值可同时反映白质、灰质结构，最终在脑细胞水平表现为神经细胞胞体的破坏或残缺、神经轴突的稀疏、髓鞘的脱失。有两项研究[19-20]均发现，MK 值在T2DM 患者脑组织部分区域降低，从侧面说明了合并糖尿病的高血压患者为什么会比单纯患高血压患者有更高的受损程度。因为单纯T2DM患者本身就存在脑微结构损害。

高血压合并T2DM 组的MD 值在右尾状核头、右丘脑与正常对照组、单纯高血压组比较均升高。单纯高血压组的MD 值在右丘脑与正常对照组比较升高。本研究MD 值的变化主要在少数灰质核团内，原因可能为尾状核头、丘脑对水分子扩散快慢相对敏感，其细胞膜屏障受损，导致细胞内外水分子扩散变快，最终使MD值升高。

高血压合并T2DM 组的FA 值在左半卵圆中心、双侧内囊后肢与正常对照组、单纯高血压组比较均降低，而单纯高血压组的FA 值只在左内囊后肢与正常对照组比较降低。本研究FA值未在灰质区表现出现异常，主要表现在白质区出现异常，这与该参数反映的脑组织结构一致，也就是FA主要反映脑白质结构，对灰质结构变化不敏感。此结果说明在上述部位的神经纤维的轴索和(或)髓鞘受损，白质结构紊乱，从而使FA值降低。

樊秋菊等[21]研究发现，高血压患者在额叶白质、侧脑室旁白质、丘脑、壳核、顶叶白质、尾状核头、胼胝体压部、半卵圆中心的MK值均随血压升高而降低，该研究的部分ROI与本研究具有一致性。

王伟新等[22]研究发现，血压控制正常的高血压患者在右小脑、右内囊膝及右额叶MK 值均低于正常对照组，在右顶叶MK值高于正常对照组，并提出右小脑可能是高血压患者脑实质微结构最早发生改变的区域，这与本研究并不相符，本研究三组患者在双侧小脑的MK、MD、FA 值的差异均无统计学意义，原因可能是本组研究对象的血压并未控制到正常范围有关。

3.5 结论及不足之处

综上所述，DKI，特别是MK值可能为敏感指标，能够早期发现高血压合并T2DM患者的亚临床脑细胞损害，其同时累及脑白质及灰质，且比单纯高血压患者损害部位更加广泛、程度更加严重。早期发现，有利于早期干预，从而对靶器官的保护时间前移。不过，本研究仍存在不足之处，如样本量小，未对高血压级别、病程长短进行深入研究，未增加合并认知功能损害患者进行对比分析，未剔除服药因素，今后需要进一步完善相关因素进行研究。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。