经颈静脉肝内门体分流术治疗老年肝硬化门静脉高压病人的长期疗效分析

黄山 姚欣 周昊 陈雪玲 汤善宏 杨国栋 秦建平

据2019年中国卫生统计年报统计：截至 2019 年底，全国60周岁及以上老年人口为25 388万，占总人口的18.1%，其中 65 周岁及以上老年人口17 603 万人，占总人口的 12.6%[1]，人口老龄化形势严峻，而肝硬化是老年人群中重要的疾病负担之一。在国内肝移植尚不能普遍开展的情况下，临床上主要是针对肝硬化门静脉高压并发症的处理，尤其是食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性胸腹水等严重并发症。老年肝硬化病人通常一般情况较年轻者差，免疫功能下降，合并糖尿病、高血压等疾病增加，当发生肝硬化门静脉高压并发症时病情常更为危重[2]。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)具有微创、并发症少、可重复性好的优点，对门静脉高压症疗效肯定[3]，常只需一次性治疗，能有效解决老年病人反复出血及腹水。本文旨在探讨影响TIPS治疗安全性和临床疗效的因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月至2017年1月本中心88例因出血和(或)腹水接受TIPS 治疗的老年肝硬化门静脉高压病人的临床资料。所有病人年龄≥60岁，均符合国内TIPS指南适应证[3]。本研究方案经由西部战区总医院(原成都军区总医院)伦理委员会审核批准(批号：2014科研03)。病人及家属均充分知情并签署手术同意书。

1.2 术前准备 病人均行血常规、血型、血生化、心肌酶谱和凝血功能等检查，各种病因学检查，常规心电图、心脏超声、胸片、腹部超声等检查，尤其是肝脏增强CT及肝静脉-门静脉血管三维重建以了解肝静脉与门静脉的位置关系，用于术中指导门静脉穿刺。

1.3 手术操作 穿刺右颈静脉，在导丝引导下将RUPS-100穿刺系统经右颈静脉-上腔静脉-右心房-下腔静脉到右肝静脉或肝段下腔静脉，根据肝脏增强CT及肝静脉-门静脉血管三维重建影像指导门静脉分支穿刺，穿中门静脉分支后，将导丝导入脾静脉，正侧位造影，栓塞引起出血的侧支循环，球囊扩张、置入支架，通道建立前后测量门静脉压力，具体操作参照文献[3-4]。所有病人均使用8 mm内径球囊和支架。

1.4 术后随访 术后1、3、6、12个月进行随访，此后每6～12个月随访1次、随访指标：血常规、肝肾功能等生化指标、凝血功能；观察病人再出血、腹水、支架功能、肝性脑病及生存情况等；随访终点为随访满3年、病人死亡、连续2次及以上随访无应答。再出血定义：胃镜下见食管胃底静脉曲张破裂出血，或除外其他病因在食管胃静脉曲张基础上有陈旧血液[5]。腹水分级：<3 cm为轻度，3～10 cm为中度，>10 cm为重度[6]。腹水缓解定义：超声检查腹水下降1个等级及以上。支架狭窄根据文献[4]评估。肝性脑病根据West-Haven分级评估。

2 结果

2.1 临床资料 88例均为老年肝硬化门静脉高压病人，年龄60～79岁，平均(66.0±4.9)岁，其中男54(61.4%)例；急诊手术13(14.8%)例，择期手术75(85.2%)例；腹水轻、中、重度分别为34、26、28例；Child-pugh分级A级36(40.8%)例，B级48(54.6%)例，C级4(4.6%)例；Meld评分(9.56±4.42)分；合并有基础疾病者39例；使用COOK祼支架32(36.4%)例，fluence覆膜支架43(48.8%)例，Viatorr支架13(14.8%)例。

2.2 操作结果 88例病人TIPS手术成功率为100%，穿刺右支65例(73.9%)，左支23例(26.1%)，急诊止血率为100%。栓塞引起食管胃静脉曲张的侧支循环血管，置入自膨式金属支架；TIPS术中发生穿刺胆管、胆囊、肝动脉、肝包膜者分别为3例(3．4%)、2例(2．2%)、2例(2．2%)、5例(5．7%)，均未导致腹腔或胆道出血。门静脉压力术后较术前明显降低[(18.77±5.89)cmH2O 比(32.83±6.82) cmH2O](P<0.001)。

2.3 生化指标变化 手术前后ALT、白蛋白、肌酐、BUN水平无明显改变(P>0.05)；术后3、6个月总胆红素水平及Child评分较术前升高，1年恢复至基线值；凝血酶原时间术后3个月明显升高，至术后2年时仍高于术前；差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 手术前后生化指标水平及Child评分比较[M(Q1，Q3)]

2.4 临床随访 中位随访时间为28.5(12,36)个月，1、2、3年累计再出血率分别为6.2%、8.2%、11.2%，随访期间共有8例再出血，中位出血时间为12个月。术后6个月54例合并腹水的病人中，14例腹水完全消失，30例腹水至少下降1个等级，腹水缓解率为81.5%。1、2、3年累计支架通畅率分别为93.3%、86.3%、79.1%，随访期间内共12例支架失功，其中裸支架4枚，覆膜支架8枚，中位发生时间为12个月，裸支架与覆膜支架通畅率差异无统计学意义(χ2=0.059，P=0.81)。累计肝性脑病发生率3、6、12、24、36个月分别为17.2%、19.8%、22.6%、27.4%、31.3%，肝生脑病(HE)共发生25例(Ⅰ～Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ级分别为20例和5例)，其中左支6例，右支19例，中位发生时间1月，均经正规抗HE治疗后好转，左右支 HE发生率无明显差异(χ2=0.18，P=0.67)。

2.5 生存分析 术后1、2、3年累计生存率分别为82.2%、75.5%、68.3%，随访期内共死亡24例，中位死亡时间为11个月，病人死因包括：1例消化道出血，14例多器官功能衰竭，4例感染或DIC，2例恶性心律失常，3例院外死亡(原因不详)。COX单因素回归发现支架类型、肌酐水平、Child分级、MELD评分、合并基础疾病是死亡的影响因素，纳入多因素回归分析后显示，MELD评分(HR=1.24，95%CI：1.07～1.44，P=0.004),Child-Pugh分级(HR=2.63，95%CI：1.06～6.53，P=0.037)和合并基础疾病(HR=5.96，95%CI：2.16～16.44，P=0.001)是死亡的独立危险因素。见表2，3。

表2 COX回归分析编码及赋值

表3 影响TIPS术后病人死亡的因素分析

3 讨论

TIPS是一种安全、微创、有效、可重复操作的介入技术，已广泛用于临床治疗肝硬化门静脉高压并发症[3]。老年肝硬化病人肝再生能力下降，肝体积、血供减少，糖脂代谢、生物转化功能下降，肝脏储备功能更差[2]。本中心TIPS手术成功率，即刻止血率为100%，尽管术中有穿刺肝动脉、胆管、胆囊及肝包膜情况发生，但无术中腹腔大出血和胆道大出血等严重并发症发生。笔者团队认为TIPS是治疗老年肝硬化门脉高压并发症的安全有效的方法。

本研究随访发现，病人术后3、6个月总胆红素、凝血酶原时间、Child评分高于术前，术后1年Child-Pugh评分、胆红素恢复到基线水平，说明老年肝硬化TIPS病人术后短期内肝功能有一定的损害，但随时间推移，肝组织逐渐修复，肝功能逐步恢复。这与Teng等[7]结论认为TIPS对病人中长期的肝功能没有明显影响是一致的。由此可见TIPS术中扩张肝实质和建立分流道分流，对老年肝硬化病人肝功能损害具有可逆性，从中远期看对病人肝功能无明显影响。

肝硬化门脉高压所致曲张静脉破裂出血是消化内科的急危重症，每次出血的6周死亡率约为15%～25%，出血后若不采取预防再出血措施，1～2年内再出血发生率可达60%～70%[8]。本文随访85(85/88)例因出血行TIPS的老年病人，1年累计再出血率为5.3%，低于LI等[9]报道老年TIPS病人22.72%的再出血率。本研究中病人门静脉压力术后较术前明显降低，被认为是再出血减少的根本原因。研究报道，门静脉压力梯度≤10 mmHg，可明显控制门静脉高压所致的再出血率和腹水发生率[10]。54例中、重度腹水病人中，术后6个月缓解率为81.5%，与Bercu等[11]报道TIPS术后6月腹水缓解率90.2%相似。我们认为病人术中栓塞引起静脉曲张破裂出血的侧支循环血管，应用覆膜支架，及术后抗病毒治疗改善肝纤维化等措施也是减少门脉高压并发症的重要因素。

HE是TIPS术后常见并发症，本研究老年TIPS病人术后3个月HE累计发生率为17.2%，低于文献报道的累计发生率为28%[12]。本研究HE发生率低与术前优化手术病人(入组病人肝脏储备功能Child A/B级占95.4%)及术中采用8 mm内径球囊及支架避免过度分流相关。2019年指南指出TIPS术后HE新发或加重的发生率仅为13%～36%，多出现在术后l～3个月[3]，本研究的HE发生率也在此之间，我们认为老年病人TIPS术后HE发生率同各年龄段一样，年龄是否为TIPS术后HE发生的独立预测因素尚需临床多中心、大样本、前瞻性研究。

老年肝硬化病人器官功能均有不同程度的下降，研究认为高龄与TIPS术后较高的死亡率相关[13-14]。Parvinian等[15]报道15例Chlid B级，32例C级老年病人行TIPS术后90 d生存率为48%。Saad等[16]报道70岁以上TIPS病人术后3、6、12个月的生存率分别为60.0%、49.1%、40.9%。本研究术后1、2、3年的累计生存率分别为82.2%、75.5%、68.3%，高于上述研究。TIPS预后受到肝脏储备功能、治疗干预时机、支架类型、支架直径、术中穿刺等诸多因素影响。而本中心病人肝脏储备功能较好，平均MELD评分较低，术中使用8 mm支架合理降低门静脉压力及控制分流量，针对病毒性肝硬化病人有效抗病毒治疗等可能与生存率高相关。COX多因素回归分析发现术前合并基础疾病、Child-Pugh分级及MELD评分是TIPS术后死亡的独立危险因素，与Teng等[7]报道的MELD评分及Child-Pugh分级是预测TIPS术后死亡率的独立危险因素一致。事实上这两种评分系统均是由大量实践证实评估终末期肝病预后的有效工具，本研究说明了在老年肝硬化门静脉高压行TIPS的病人中2种评分系统同样具有较好的预测效能。笔者认为在术前积极改善肝功能及控制基础疾病，术中使用8 mm支架避免过度分流，术后定期按时随访有利于提升老年病人TIPS术后的生存率。

综上所述，TIPS是治疗老年肝硬化门静脉高压并发症安全、有效的方法；MELD评分、Child-Pugh分级和合并基础疾病是影响病人术后死亡的独立危险因素。本研究系单中心回顾性研究，存在选择偏移，仍需进一步大样本、多中心、前瞻性研究。