门冬胰岛素联合维生素D治疗对妊娠期糖尿病患者血糖水平及围产儿并发症影响Meta分析

王朦朦, 王 颖, 陈赵静, 徐贤荣, 杨 军, 2, 李红娟

(1.杭州师范大学 医学部，浙江 杭州 311121；2.浙江大学医学院附属妇产科医院 浙江省子宫恶性肿瘤诊治技术研究中心，浙江 杭州 310006)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指孕前糖耐量正常而在孕期首次出现异常的一种代谢性紊乱疾病[1]。胰岛素抵抗为该病主要发病机制。随着我国二胎政策的开放，高龄产妇明显增多，从而导致GDM的确诊人群更多，当前 GDM 在我国的发病率高达10%～15%，且呈逐年增高趋势，已成为威胁孕产妇与围生儿健康的主要疾病之一[2]。妊娠期糖尿病可导致如胎儿畸形、早产、剖宫产、巨大儿、妊娠期高血压疾病等，对母婴健康造成不利影响[3-4]。妊娠期糖尿病患者多伴有胰岛素抵抗的现象，往往具有代偿性的高胰岛素血症等表现，目前则是将帮助其控制胰岛素水平作为基础，因此多是予以外源性补充方式进行治疗，其中门冬胰岛素是唯一被国家食品药品监督局(SFDA) 批准的能够用于妊娠期的“速效胰岛素类似物”，在改善餐后血糖方面效果颇为显著[5]，是目前妊娠期糖尿病患者控制血糖首选的治疗药物。但GDM患者体内存在很多抗胰岛素样的物质，而且这些物质的分泌会随着孕周增加而升高，导致治疗效果变得并不理想。有学者发现，维生素D(VD)缺乏与 GDM 患者机体发生胰岛素抵抗具有紧密关联，在孕期适量补充VD可缓解胰岛素的抵抗并改善胰岛素制剂的降糖功效[6-7]。因此，门冬胰岛素联合VD补充治疗GDM成为近年来的研究热点。近年来，门冬胰岛素联合VD治疗GDM孕妇的研究很多，但其疗效还未有统一定论。本研究将会对目前已发表的关于门冬胰岛素联合VD治疗对GDM孕妇的治疗效果的随机对照试验进行荟萃分析，以评估门冬胰岛素联合VD治疗对GDM孕妇的有益作用，以期为临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1文献检索 通过系统检索PubMed、web of science、中国知网和万方等数据库的所有文献。其中英文检索词为vitamin D or 25-(OH)D or 1，25(OH)2D and Insulin aspart or Aspart, Insulin and gestational diabetes or GDM or diabetes and pregnancy，中文检索词为维生素D或25-(OH)D 或1, 25(OH2D)并且胰岛素或门冬胰岛素并且妊娠糖尿病或妊娠期糖尿病。

1.2纳入及排除标准 纳入标准: ①随机对照试验( randomized controlled trials，RCTs)； ②以明确的诊断标准诊断为 GDM 的患者；③干预组为门冬胰岛素联合VD治疗，对照组为门冬胰岛素治疗；排除标准：①研究对象以往存在糖尿病、高血压、内分泌代谢等疾病；②文献类型为综述或病例报告等；③无法提取有效的数据。

1.3干预措施及结局指标 试验组应用门冬胰岛素联合VD，对照组采用门冬胰岛素。结局指标为空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FINS)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、新生儿低血糖、剖宫产、早产、巨大儿。

1.4文献质量评价 由2名研究者独立完成质量评价及资料收取，之后行交叉核查，出现分歧时，共同讨论解决。根据Cochrane系统评价指导手册建议的评价标准对纳入研究进行质量评价。

1.5统计学方法 使用RevMan 5.3版软件进行分析。定量资料使用均数差(MD)及95%CI，定性资料使用相对危险度(RR)及95%CI。采取Q检验(α=0.10)，并结合统计量I2进行异质性评价。如果研究结果间无异质性(P>0.10，I2<50%)，使用固定效应模型；如果研究结果间存在异质性(P≤0.10，I2≥50%)，使用随机效应模型。敏感性分析采用逐一排除法。使用漏斗图结合Egger回归分析评估发表偏倚，P<0.05表示有统计学意义。

2 结 果

2.1检索结果 经多次筛选后，最终纳入12篇相关文献，共1 130例受试对象。见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2基本特征 纳入研究均使用随机对照原则，均提到随机字样，部分提到随机方法，但部分研究未说明分配序列的隐藏情况及盲法的应用情况，不存在数据缺少情况；在所有文献中未发现选择性报告结果，见图2和图3。纳入研究文献一般信息见表1。

表1 纳入文献一般特征

图2 纳入文献方法学质量评价

图3 纳入研究偏倚风险

2.3Meta分析结果

2.3.1血糖相关指标 6篇研究纳入FPG，结果表明, VD联合门冬胰岛素治疗可降低患者FPG水平，差异有统计学意义(P<0.01)。6篇研究纳入2 hPG，结果表明, VD联合门冬胰岛素治疗可降低患者2 hPG水平，差异有统计学意义(P<0.01)。见图4～5。

图4 联合治疗对GDM孕妇FPG指标影响

图5 联合治疗对GDM孕妇2 hPG指标影响

2.3.2胰岛素相关指标 4篇研究纳入空腹胰岛素，结果表明, VD联合门冬胰岛素治疗可降低患者FINS水平, 差异有统计学意义(P<0.01)。4篇研究纳入胰岛素抵抗指数，结果表明, VD结合门冬胰岛素治疗可降低患者胰岛素抵抗, 差异有统计学意义(P<0.01)。见图6～7。

图6 联合治疗对GDM孕妇FINS指标影响

图7 联合治疗对GDM孕妇HOMA-IR指标影响

2.3.3围产儿并发症 7篇文献纳入新生儿低血糖，结果表明与对照组相比，VD组新生儿低血糖的发生率之间有统计学意义(P<0.01)。7篇文献纳入剖宫产，结果表明与对照组相比，VD组新生儿低血糖的发生率之间有统计学意义(P<0.01)。5篇文献纳入早产，结果表明与对照组相比，VD 组新生儿早产的发生率之间有统计学意义(P<0.05)。8篇文献纳入巨大儿，结果表明VD 组与对照组新生儿巨大儿的发生率之间有统计学意义(P<0.01)。见图8～11。

图8 联合治疗对GDM围产儿新生儿低血糖的影响

图9 联合治疗对GDM围产儿剖宫产的影响

图10 联合治疗对GDM围产儿早产的影响

图11 联合治疗对GDM围产儿巨大儿的影响

2.4敏感性分析及发表偏倚 依次排除单个研究进行敏感性分析，以评价结果的稳定性。结果表明删除任何一项研究前后的合并效应值接近，表明本研究的结果基本稳定。观察各变量的漏斗图发现均对称，并且采用Egger线性回归法进一步定量评价，结果提示不存显著发表偏倚(P>0.05)。

3 讨 论

本研究结果表明门冬胰岛素联合维生素D治疗，不仅可以降低孕妇FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR。还能降低围产儿并发症。在人体胰岛 β 细胞中，VD呈现出高表达现象，因此，如果GDM患者缺乏VD，则会出现胰岛素分泌不足现象，所以对此类病患补充VD非常关键[20]。通过给予患者VD干预后，可刺激葡萄糖转运体的表达和外周组织的胰岛素受体表达，从而帮助改善血糖代谢及增强胰岛素敏感[18, 21-22]。主要是由于服用VD之后能够调节细胞内外钙离子浓度，进而改善胰岛素抵抗及β细胞的分泌功能[23]。当两种方式进行联合治疗之后，则能够相辅相成，不仅帮助有效控制血糖指标水平，还可以改善不良妊娠结局，最大程度确保母婴安全。

本研究的优点是目前有关的系统综述很少报道。本研究有以下不足：①本研究纳入文献均为中文文献，语种较为单一；②纳入文献质量不够高，如部分研究没有提到盲法及分配隐藏；③文章均来自中文数据库，缺少多中心、大队列的RCT研究。

综上所述，Meta研究结果表明门冬胰岛素联合VD治疗GDM患者，有助于控制患者血糖、改善胰岛素抵抗，降低围产儿母婴不良结局发生率。因此，两种药物的联合使用可为临床选择用药提供医学证据。但由于缺乏更多样本、更高质量的RCT试验，仍需要进一步研究以提供更有力的证据。