不同凝血指标在胃癌患者凝血功能中的应用评价

李晓莹，赵玉虹，郝一文

（中国医科大学 1.附属盛京医院临床流行病学教研室，沈阳 110004；2.附属第一医院输血科，沈阳 110001）

多数恶性肿瘤患者有明显的凝血功能异常，凝血功能异常与静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolism，VTE）密切相关［1-2］。恶性肿瘤患者的凝血功能异常一般表现为血液高凝状态，其原因包括肿瘤自身的侵袭、转移等［3］。胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，研究［4］表明，VTE的发生与胃癌的死亡率相关。目前，临床评价凝血功能最常用的指标是包含凝血酶时间的一系列指标。

血小板（platelet，PLT）计数可以在一定程度上反应凝血功能状态。然而，凝血是一个复杂的动态过程，是体内各种凝血成分和抗凝成分互相平衡的结果，常规凝血功能指标只能描述凝血过程的某个片段，无法全面描述。血栓弹力图（thromboela stogram，TEG）作为一种新的动态测量方法，能够全面地监测凝血过程［5］。因此，本研究采用常规凝血功能指标、PLT计数和TEG，探讨不同时期胃癌患者凝血功能状态的差异，并比较3种指标对胃癌患者高凝状态的检测价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

查阅中国医科大学附属第一医院2018年7月1日至2019年10月31日胃癌患者的电子病历。所有纳入对象均为病历资料完整的新诊断胃癌患者，在常规凝血试验、PLT计数和TEG检测前，从未服用过抗凝药物，也从未进行过放化疗和手术治疗。这项研究排除了先前存在血液疾病或凝血障碍的患者。最终，165例患者纳入本研究，根据病理结果将其分为早期胃癌组（41例）和进展期胃癌组（124例）。

1.2 样本采集

采集清晨空腹静脉血，采用3.2%枸橼酸钠1 ∶9抗凝。

1.3 实验室检查

采用全自动血凝分析仪检测常规凝血功能指标，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT，参考值范围为11～13.7 s）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT，参考值范围为31.5～43.5 s）、凝血酶时间（thrombin time，TT，参考值范围为14～21 s）、国际标准化率（international standardized rate，INR，参考值范围为0.9～1.1）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib，参考值范围为2～4 g/L）和D -二聚体（参考值范围为0～0.5 μg/mL）。采用自动血液分析仪检测PLT计数（参考值范围为125×109～350×109/L）。采用TEG 5000 型血栓弹力图仪（美国Heamoscope Inc公司）进行TEG分析，观察以下6个参数：凝血反应时间（reaction time，R，参考值范围为5～10 min）、凝血形成时间（K time，K，参考值范围为1～3 min）、凝固角（alpha角，参考值范围为53～72°）、最大振幅（maximum amplitude，MA，参考值范围为50～70 mm）、凝血指数（coagulation index，CI，参考值范围为-3～3）和MA 确定后 30 min 纤维蛋白溶解率（lysis at 30 minutes，LY30，参考值范围为0%～8%）。这些指标的参考值范围参照仪器和试剂说明书。图1展示了TEG的正常轨迹。根据先前的研究，在常规检测指标中，PT、APTT、TT、INR低于参考值范围，或PLT计数、Fib、D-二聚体高于参考值范围则提示存在高凝状态；在TEG检测中，R值、K值低于参考值范围，alpha角、MA值、CI值高于参考值范围，或LY30 ＜0则提示存在高凝状态（以上任何一项指标出现如上异常则提示高凝状态）［6-8］。

图1 TEG的正常轨迹Fig.1 The normal trace of a TEG

1.4 统计学分析

所有统计分析均采用SPSS 25.0软件进行，均为双侧检验。连续型变量根据分布情况，以或M（P25～P75）来描述，采用t检验或Wilcoxon秩和检验进行组间比较。分类变量进行χ2检验。TEG参数与常规凝血功能指标、PLT计数根据分布情况进行Pearson’s或Spearman相关分析。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基线特征

本研究共纳入165例胃癌患者。根据病理结果将所有研究对象分为2组（早期胃癌组和进展期胃癌组）。早期胃癌患者41例，进展期胃癌患者124例。2组性别（P=0.899）、年龄（P=0.709）差异无统计学意义，肿瘤部位差异有统计学意义（P=0.039）。肿瘤部位包括胃窦、胃体、胃角、胃底、贲门、幽门等，以胃窦、胃体为主。见表1。

表1 研究对象基线特征Tab.1 Baseline characteristics of the study subjects

2.2 2组患者常规凝血功能指标、PLT计数和TEG结果的比较

进展期胃癌患者PLT计数和Fib显著高于早期胃癌患者（P＜ 0.001），TT显著低于早期胃癌患者（P=0.005）。2组比较，PT、APTT、INR和D-二聚体差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 常规凝血功能指标和PLT计数Tab.2 Routine coagulation function indexes and PLT count

与早期胃癌患者相比，进展期胃癌患者K值显著降低（P＜ 0.001），Alpha角、MA值和CI值显著增加（P＜ 0.001）。2组R值和LY30值差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 早期和进展期胃癌组TEG参数的比较［M（P25～P75）］Tab.3 Comparison of TEG parameters between the early and advanced gastric cancer groups［M（P25-P75）］

2.3 TEG参数与常规凝血功能指标、PLT计数的相关性

R值与APTT、TT呈正相关；K值与TT呈正相关，与PLT计数、Fib、D-二聚体呈负相关；Alpha角与PLT计数、Fib、D-二聚体呈正相关，与TT呈负相关；如图2所示，MA值与PLT计数（r=0.534，P＜ 0.001）、Fib（r=0.525，P＜ 0.001）存在较强的线性正相关，而与TT、D-二聚体的线性相关关系相对较弱；CI与PLT计数、Fib、D-二聚体存在正相关关系，与APTT、TT存在负相关关系；LY30与PLT计数呈正相关。见表4。

表4 TEG参数与常规凝血功能指标、PLT的相关性Tab.4 Correlation of TEG parameters with conventional coagulation function indexes and PLT

图2 MA与PLT、Fib相关性分析的散点图Fig.2 The scatter diagram of the correlation between MA and PLT，Fib

2.4 常规凝血功能指标、PLT计数与TEG对胃癌患者高凝状态识别价值的比较

常规凝血功能指标和PLT检测发现96例胃癌患者为高凝状态，69例为非高凝状态；TEG检测发现162例胃癌患者为高凝状态，3例为非高凝状态。常规凝血功能指标和PLT计数高凝检出率为58.18%，TEG高凝检出率为98.18%。3种方法对高凝状态的识别差异有统计学意义（P＜ 0.001）。见表5。

表5 不同指标对胃癌高凝状态的识别Tab.5 Recognition of different indexes for the hypercoagulability status in gastric cancer

3 讨论

胃癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一［9］。肿瘤细胞可以释放促凝血因子并且可以诱导正常细胞的促凝特性，从而使机体出现高凝状态，而高凝状态是导致肿瘤患者发生VTE的主要危险因素之一［10-11］。研究［12］表明，胃癌患者的高凝状态与肿瘤分期和浸润程度等密切相关。TEG作为一种分析血凝块形成动力学的敏感方法，可以动态全面地监测凝血过程，已经被广泛应用于肿瘤患者高凝状态的评估［13-14］，以及多种疾病的凝血功能监测［15-16］。

本研究中，首先应用常规凝血功能指标、PLT计数和TEG共同比较不同时期胃癌患者的凝血功能状态，结果显示，进展期胃癌患者较早期胃癌患者血液高凝状态更明显。这与在肾细胞癌中的研究结果相似［13］。然后把胃癌患者的TEG参数与常规凝血功能指标、PLT计数进行相关性分析。结果显示，在胃癌患者中，TEG的某些参数与常规凝血功能指标、PLT计数存在线性相关关系。这与研究人员在其他疾病中的研究结果相似［17］。在所有相关关系中，MA值与PLT计数、Fib的相关关系最强，这与BOWBRICK等［18］在健康对照组中的发现一致。MA值是反映血凝块形成最大强度的指标，主要与PLT计数数量和功能相关，也与Fib相关［8］，本研究的结果表明，在胃癌患者中，该相关关系依然存在。此外，BAO等［19］发现MA值可以预测白血病患者的出血风险。因此，MA值可能是TEG鉴别和评估胃癌患者异常血流动力学变化的标志性参数。最后比较了常规凝血功能指标、PLT计数与TEG对胃癌患者高凝状态的识别能力。结果表明，TEG对胃癌患者高凝状态的识别能力优于常规凝血功能指标和PLT计数。

综上所述，本研究发现进展期胃癌患者较早期胃癌患者血液高凝状态更明显，对于进展期胃癌患者应该更加注重血液高凝状态的监测和VTE的预防控制；TEG的某些参数与常规凝血功能指标、PLT计数存在线性相关关系，提示TEG和常规凝血功能指标、PLT计数均可以应用于凝血功能评估，但是相关系数大体不高，因此，TEG和常规凝血功能指标、PLT计数不能相互替代；TEG对胃癌患者高凝状态的识别能力优于常规凝血功能指标和PLT计数，尚不能进行TEG检测的实验室和医院应予配备，以方便医生根据TEG和常规凝血功能指标、PLT计数结果综合评估胃癌患者的凝血功能状态，更好地预防VTE的发生，提高胃癌患者的生存质量。