培美曲塞联合铂类药物治疗晚期肺腺癌无症状脑转移的近期疗效分析

陈永国

枣庄矿业集团滕南医院药剂科，山东济宁 272000

晚期肺腺癌（NSCLC）的基础化疗法是手术+放化 疗，极易发生无症状脑转移（BM）。临床常用药为亚硝脲类等药物，但是其不良反应显著，治疗预后欠佳。现阶段，临床并未发现治疗NSCLC伴BM的理想药物，主要原因是化疗药受药物分子的亲脂性有限，血脑屏障下脑部血流状态和血脑屏障结构等因素影响难以在脑脊液内聚集成高浓度。为此，学者建议使用PEM，其对于叶酸代谢具有显著的抑制效用，尤其对二氢叶酸还原酶等关键酶活性的抑制性强，可以阻止RNA等物质的高效率合成，防止肿瘤继续生长。用药前，予以地塞米松治疗可以激发P-糖蛋白（P-gp）等物质表达，从而对脑转移病灶产生效用[1]。而联合于铂类药物可以增强化疗功效，符合NSCLC的基本性治疗原则。该研究方便选取2018年4月—2020年4月间来院治疗的69例NSCLC伴BM患者，用于分析PEM+铂类药物的治疗效用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院收治的69例NSCLC伴BM患者。纳入标准：经由MRI等明确诊断为NSCLC，而且病灶转移至脑组织；符合保守治疗相关性指征；年龄超18岁；肝肾等功能正常。排除指标：伴神经系统疾病；对药物过敏；无法耐受化疗；生存期短于6个月。男/女=40/29；年龄40～79岁，平均年龄（58.62±1.76）岁；脑转移病灶1～5个，平均（2.86±0.77）个。

1.2 方法

注射用培美曲塞二钠（PEM，国药准字H20093996）的用法为第1天，浓度值500 mg/m2，溶于生理盐水后实行静脉给药。铂类药顺铂（国药准字H20046375）的浓度值是25 mg/m2，静脉注射时间为第1～3天。也可在第1天开始用卡铂（国药准字H20020180），浓度值同上，3周为1个周期，共4个周期。PEM治疗前1 d。治疗日和次日口服2次地塞米松（国药准字H20053958），4mg/次。用药期间口服维生素B12（国药准字H13020750）与叶酸（国药准字H20093829）等药物，治疗前7 d维生素B12的肌注量是1 000μg，每3个周期进行1次肌注治疗。叶酸的口服量为350μg/次以上，最大量1 000μg，用药至PEM疗程结束21 d。

1.3 观察指标

观察颅脑病灶相关性疗效指标的影响因素，并记录不良反应。

1.4 疗效评定标准

完全缓解（CR）：原发肿瘤完全消失，且持续超1个月；部分缓解（PR）：肿块体积降幅超50%，持续超1个月；稳定（SD）：肿块体积降幅介于25%～50%，未见新病灶；进展（PD）：数处或一处肿块体积增幅超25%，或检出新病灶[2]。ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.5 统计方法

数据处理经由SPSS 21.0统计学软件完成，计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者全身与颅脑病灶的近期疗效对比

全身病灶的ORR值为40.58%，颅脑病灶值为39.13%；全身病灶的DCR值为86.96%，颅脑病灶值为84.06%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 患者全身与颅脑病灶的近期疗效对比[n(%)]

2.2 患者近期疗效的影响因素分析

年龄、吸烟史、脑转移灶数量、铂类药物种类均不会影响颅脑病灶的疗效指标。见表2。

表2 患者近期疗效的相关性影响因素分析

2.3 患者不良反应分析

化疗后出现贫血率为2.90%（2/69），血小板减少率1.45%（1/69），肌酐升高率为1.45%（1/69），ALT/AST升高率为4.35%（3/69），白细胞减少率为5.80%（4/69）。

3 讨论

颅脑肿瘤的实际直径超2 mm后患者的血脑屏障功能亦或是结构会显著性破坏，此时经由CT检查后可发现脑部转移灶大量蓄积造影剂，而且病灶周边组织严重水肿[3]。NSCLC伴BM的肿瘤细胞内部含有大量的金属蛋白酶，而且其血管内皮生长因子的表达性极高，会诱发血脑屏障异常[4]。这会使化疗药经过血脑屏障的药量大幅增加。PEM经过动脉血取样检验以后发现其血药浓度高于甲氨蝶呤等常用药，而且在脑脊液内部的具体分布量和ABC超家族转运蛋白具有关联性[5-6]。该类蛋白属于血脑屏障最为常见的外排转运类蛋白，影响脑脊液部位的具体血药浓度。而P-gp可以影响血管内皮细胞的具体表达性，其水平依赖于能量值[7]。作用是经由血脑屏障快速转运药物分子，直达循环系统内[8]。若其水平升高会造成耐药性，所以降低其表达量可以增加PEM对于血脑屏障的药物通过量。造成耐药性的相关性蛋白属于主动性较强的外排蛋白，但是部分该类蛋白无法介导PEM在血脑屏障上进行高效率的外排转运[9-10]。这会降低耐药蛋白和PEM的具体亲和力，避免血脑屏障大量转运出PEM，直接升高其血药浓度。此外，PEM对于缓激肽的实际诱导与分泌功能有调节效用，可以升高缓激肽B2受体，调节颅脑血管的具体通透性，增加PEM经过血脑屏障的总量，这也证实PEM在BM中的高效性[11]。

结果中，全身病灶的ORR为40.58%，颅脑病灶的ORR为39.13%；全身病灶的DCR为86.96%，颅脑病灶的DCR为84.06%（P＞0.05）。与崔继文[12]研究结果[颅脑病灶的ORR为34.2%，全身病灶的ORR为24.4%；颅脑病灶的DCR为80.5%，全身病灶的DCR为70.7%（P＞0.05）]基本一致。说明该研究具有较高信度，可引导临床治疗。也说明以上化疗方案可以取得类似于全身病灶的近期疗效，效果极为显著。影响因素分析后，脑转移灶数量、年龄、吸烟史、铂类药物种类均不会影响颅脑病灶的ORR与DCR疗效。说明该化疗方案对于BM的疗效不受疾病高危因素影响，即使患者吸烟或是高龄，脑转移灶超3个仍可以获得较理想的疗效，适用范围极广泛[13]。化疗后出现贫血率2.90%，血小板减少率1.45%，肌酐升高率1.45%，ALT/AST升高率4.35%，白细胞减少率5.80%。说明化疗后并无严重不良反应，多数患者可以耐受。

综上所述，NSCLC伴BM患者使用PEM+铂类药化疗的效果极佳，可以作为该病的一线化疗药。但是为提升该研究理论的可行性，需要扩大样本数量，延长研究周期，积极探索研究的前瞻性。