屈螺酮炔雌醇Ⅱ对多囊卵巢综合征患者血清抗苗勒管激素的影响

杨 瑜 阮祥燕 鞠 蕊 许 新 谷牧青 程姣姣

(首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科, 北京 100026)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育龄女性最常见的妇科内分泌疾病之一，患病率可高达6%～21%[1]，临床表现具有高度异质性，以高雄激素、持续无排卵或稀发排卵、卵巢多囊样改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖[2]。抗苗勒管激素[3](anti-Müllerian hormone，AMH)由卵泡颗粒细胞分泌，是转化生长因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)家族成员，调控卵泡生长发育。在PCOS患者中，血清AMH浓度显著增高[2]，对于PCOS的诊断有良好的预测价值[4]。近年来研究[5-6]显示，PCOS患者血清AMH升高与早产的发生有关。

在2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[2]中，短效复方口服避孕药可作为育龄期无生育要求的PCOS患者的首选。屈螺酮炔雌醇Ⅱ是一种复方口服避孕药，是目前治疗PCOS的常用药物，然而屈螺酮炔雌醇Ⅱ治疗能否降低PCOS患者血清AMH浓度还不明确。本研究通过对比患者口服屈螺酮炔雌醇Ⅱ前后血清AMH值来探讨口服避孕药对PCOS患者血清AMH是否有影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2020年8月至2021年4月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科并用屈螺酮炔雌醇Ⅱ治疗的PCOS患者74例。根据屈螺酮炔雌醇Ⅱ治疗时间的不同将74名患者分为3组，即3个周期组(A组,n=16)、4～6个周期组(B组,n=28)、>6个周期组(C组,n=30)。所有患者均签署知情同意书，本研究获得首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准(伦理审批号: 2020-KY-043-01) 。

纳入标准：(1)依据2013年鹿特丹标准[7]诊断为PCOS：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症；③卵巢呈多囊样改变(一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的小卵泡数>12个和(或)单侧卵巢体积>10 mL，以上3条符合2条并排除其他高雄激素病因；(2)患者服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ进行治疗并在治疗前后测量了血清AMH浓度。

排除标准：(1)3个月内用过影响下丘脑垂体性腺轴的药物；(2)有屈螺酮炔雌醇Ⅱ禁忌证的患者：①肾功能损害；②肾上腺功能减退；③动脉或静脉血栓栓塞疾病风险升高者；④未诊断的异常子宫出血；⑤现在或既往有乳腺癌或其他雌激素或孕激素敏感的癌症；⑥肝脏良、恶性肿瘤或肝脏疾病；⑦妊娠；⑧对药物活性成份或其任何赋形剂过敏。

1.2 资料收集

收集的资料包括：患者的年龄、初潮年龄、身高、体质量、体质量指数(body mass index，BMI)、腰围、臀围、腰臀比、血压、用药时间，用药前后血清AMH、雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、LH/FSH、总睾酮(total testosterone，TT)、游离睾酮(free testosterone，FT)、生物活性睾酮(bioavailable testosterone，BIOT)、性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN) 和肌酐(creatinine，CRE)。治疗前于月经周期第2～3天抽血，月经不规律者于超声未见直径≥10 mm的卵泡时抽血；治疗后于撤退出血第2～3天抽血。空腹血的采集：空腹≥12 h，早晨8：00～10：00肘静脉采血。

1.3 治疗方法

屈螺酮炔雌醇Ⅱ(商品名优思悦)每盒含28粒药片，前24 粒为活性药片(红片)，每粒含炔雌醇20 μg和屈螺酮3 mg，1粒/d，后4粒为安慰剂(白片)。红片服用完毕后再服用白片，连续服用28 d为1个治疗周期。对于有月经的患者，于月经第5天开始服用第1周期的屈螺酮炔雌醇Ⅱ；无月经的患者服用药物撤退性出血后于撤退出血的第5天开始服用第1周期的屈螺酮炔雌醇Ⅱ。第1周期用药结束后立即服用第2周期的药物，后续服药不停药。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 3组患者基线资料比较

3组患者的年龄、初潮年龄、身高、体质量、BMI、腰围、臀围、腰臀比、收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性，详见表1。

表1 患者的人口统计学特征

Tab.1 General parameters of the 74 PCOS patients

表1 患者的人口统计学特征

CharacteristicsGroup A (n=16)Group B (n=28)Group C (n=30)Total (n=74)PAge/a29.62±3.2228.33±5.1227.15±5.6128.13±5.020.277Menarche age/a 12.50(12.00-14.00)13.00(12.00-13.25)13.00(12.00-13.00)13.00(12.00-13.00)0.999Height/cm162.00±5.73162.58±5.94162.52±5.77162.42±5.740.947Weight/kg64.50(54.25-70.38)64.00(55.75-76.50)59.50(53.00-70.00)63.00(54.00-74.00)0.405BMI/(kg·m-2)24.18(20.61-26.92)24.61(21.88-30.32)22.19(20.20-27.55)24.00(20.50-27.55)0.254Waist/cm81.00(76.00-86.75)84.00(76.50-96.88)82.00(72.00-97.00)84.00(75.00-91.50)0.358Hip/cm95.50(90.00-100.75)97.00(91.00-110.50)95.00(88.50-102.75)96.00(90.00-105.00)0.354W/H0.85±0.040.88±0.620.87±0.880.87±0.650.549Systolic blood pressure/mmHg△116.00(108.00-128.00)126.00(117.50-132.25)119.00(110.25-125.50)120.00(111.50-130.00)0.052Diastolic blood pressure/mmHg△72.00(70.00-79.00)81.00(74.75-85.50)79.50(71.50-82.75)79.00(72.00-82.50)0.069

△1 mmHg=0.133 kPa; PCOS：polycystic ovary syndrome； GroupA: used the pill for 3 cycles； Group B： used the pill for 4-6 cycles； Group C： got the pill for more than 6 cycles； BMI： body mass index； W/H： waist/hip.

2.2 用药前后血清AMH浓度

屈螺酮炔雌醇Ⅱ血清AMH中位数治疗后为5.80 ng/mL，显著低于治疗前9.17 ng/mL，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗前后AMH变化的中位数为-2.53 ng/mL。3组用药后血清AMH均较用药前显著降低(P<0.05)，A、B、C 3组用药后AMH变化的中位数分别为-2.78、-1.93、-3.78 ng/mL，详见表2。

表2 患者治疗前后血清AMH值及其变化Tab.2 Serum AMH and it’s change before and after the use of drospirenone/ethinylestradiol(Ⅱ) M(P25-P75)

2.3 用药前后性激素变化

74例患者服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后，血清FSH、LH、LH/FSH、E2、TT、FT、BIOT均显著低于服药前，SHBG显著高于服药前，差异有统计学意义(P<0.05)。A、B、C 3组患者用药后血清LH、LH/FSH、E2、FT、BIOT均较用药前有显著降低，SHBG均较用药前有显著升高。各组患者用药前、用药后性激素浓度详见表3。

表3 服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ前后患者的性激素浓度变化Tab.3 Changes of serum sex hormone before and after the use of drospirenone/ethinylestradiol M(P25-P75)]

2.4 用药前后肝、肾功能指标变化

74例患者口服屈螺酮炔雌醇Ⅱ前后，ALT和AST无差异，BUN服药后较服药前降低(P=0.020)，CRE服药后较服药前稍有增高(P=0.007)，但其平均值仍在正常范围。A组患者服药后AST较服药前有所降低，CRE较服药前有轻微升高，但在B、C两组患者中服药前后ALT、AST、BUN、CRE差异均无统计学意义，详见表4。

表4 治疗前后肝、肾功能指标比较Tab.4 Comparison of liver and kidney function before and after M(P25-P75)]

3 讨论

PCOS患者优势卵泡形成障碍，小卵泡数增多，与PCOS患者血清AMH浓度增高相符合。口服屈螺酮炔雌醇Ⅱ是一种短效复方口服避孕药，可抑制下丘脑垂体性腺轴，减少FSH和LH的分泌，是目前治疗PCOS的常用药物。本研究结果显示，在服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后，PCOS患者血清AMH浓度显著降低。Lie等[8]对804名健康女性(纳入研究前未服用过口服避孕药)的血清AMH浓度进行了测定，推算出25～30岁女性其血清AMH浓度约为3 ng/mL。本研究的74例PCOS患者其年龄为(28.13±5.02)岁，用药后的血清AMH浓度的中位数为5.80 ng/mL，仍高于Lie等[8]研究中的同龄健康女性。所以屈螺酮炔雌醇Ⅱ可能只能部分降低PCOS患者的血清AMH浓度，而无法完全将PCOS患者的血清AMH降至同年龄正常女性的浓度。根据卵泡发育过程中对于促性腺激素的依赖情况可以将卵泡的发育分为以下3个阶段[9]：(1)不依赖于促性腺激素的阶段：原始卵泡、初级卵泡和次级卵泡阶段；(2)促性腺激素反应期：从窦前卵泡阶段过渡到早窦卵泡阶段，该阶段的卵泡发育主要由卵巢内的调节因子控制，可被FSH刺激；(3)促性腺激素依赖阶段：早窦卵泡阶段以后，包括卵泡的募集、选择与排卵。分泌AMH的窦前卵泡与小窦卵泡属于促性腺激素反应期阶段，所以服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ抑制垂体分泌FSH后，导致卵泡发育受阻，减少了部分AMH的分泌。这或许可以解释为什么PCOS患者服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后血清AMH浓度降低，但仍高于同年龄正常女性。

近年来的研究[5-6]显示，PCOS患者血清AMH浓度高可能与早产相关。因此在PCOS患者妊娠前通过屈螺酮炔雌醇Ⅱ预处理降低血清AMH浓度后或许有利于减少早产的发生。本研究结果表明，在用药3个周期，用药4～6个周期及用药>6个周期的患者中，服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ血清AMH均有降低。

AMH主要由窦前卵泡及小窦卵泡分泌，且不受月经周期影响，是评估卵巢储备功能的敏感指标[10]。年龄是影响AMH浓度的主要因素，约在25岁之后AMH浓度随着年龄增加逐渐降低。对于PCOS患者，血清AMH浓度是否依然是卵巢储备功能的可靠指标？袁莹莹等[11]和万德花等[12]的研究中，在不同年龄组的PCOS患者中未发现其血清AMH浓度有差异，PCOS患者血清AMH浓度随年龄的变化不大，所以用AMH来评估PCOS患者的卵巢储备功能可能是不合理的。且口服避孕药降低血清AMH浓度的效应是可逆的[13]，所以服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后虽然有血清AMH浓度的下降，但并不代表患者的卵巢储备功能下降。

炔雌醇可刺激SHBG的产生，降低FT浓度；高效孕激素抑制LH分泌，减少卵泡膜细胞内雄激素的合成，且屈螺酮具有一定的抗雄激素效应[14-16]。本研究结果符合炔雌醇和屈螺酮的这些作用：服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ后患者的FSH、LH、E2、LH/FSH、TT、FT、BIOT显著降低，SHBG显著升高。既往研究[17]显示，PCOS患者孕前高雄激素浓度与子痫、早产等的发生有关，且PCOS患者服用炔雌醇环丙孕酮3个周期后再行促排卵可降低妊娠期糖尿病、早产等的发生风险。

本研究分组的时间间隔设置为了用药3周期，用药4～6个周期，用药>6个周期，研究结果显示这3个用药范围都可以降低PCOS患者的血清AMH、LH/FSH、FT、BIOT并升高SHBG。所以对于生育要求急切的患者，用屈螺酮炔雌醇Ⅱ预处理3个周期降低患者的血清AMH、雄激素浓度后再开始促排卵可能有利于改善患者的妊娠结局。由于患者几乎都在服药3个周期及以上后才复查血清AMH，所以本研究无法得出用药更短时间的激素变化情况。对于屈螺酮炔雌醇Ⅱ降低血清AMH浓度所需的最短用药时间也还需进一步的研究。

在药物安全性方面，本研究结果显示，患者服药后的ALT、AST并未较服药前升高，反而在用药3个周期的患者中AST有所降低。BUN服药后有轻微下降，这可能与屈螺酮炔雌醇Ⅱ治疗降低了患者体内的雄激素浓度，改善了代谢有关。虽然屈螺酮炔雌醇Ⅱ治疗后CRE较治疗前有轻微升高，但仍然在正常范围内。且研究中的患者均未发生静脉血栓等不良事件，说明屈螺酮炔雌醇Ⅱ治疗PCOS是安全的。

综上所述，服用屈螺酮炔雌醇Ⅱ 3个周期及以上可降低PCOS患者的血清AMH浓度，用药不足3个周期能否降低血清AMH浓度及降低AMH浓度所需的最短服药时间还需进一步的探索。