补肾健脾方对复发性流产患者外周血炎症介质的影响*

陈瑾 张秀梅

（1江西省妇幼保健院 南昌330006；2江西中医药大学2020级研究生 南昌360004）

复发性流产（RSA）的定义是指在妊娠期间，患者出现2次或2次以上的连续自然流产。目前认为正常妊娠是半同种移植成功的过程，而自然流产则是半同种移植的失败结果。RSA的病因繁杂，其中50%～60%与免疫因素相关[1～2]，目前已知的病因包括染色体异常、生殖道感染、内分泌异常、宫腔结构异常和免疫异常等，但是依然有30%左右的RSA患者病因尚不明确，无法查到确切致病因素的RSA即被定义为原因不明复发性流产（URSA）。随着科学研究的进展，URSA越来越少。近年来，国内外专家对RSA机制进行研究证实[3]，细胞因子表达异常导致淋巴细胞亚型Th1/Th2的失衡与妊娠结局密切相关，参与RSA的发生发展全过程。补肾健脾方在临床治疗RSA取得了很好的疗效，本研究用中药补肾健脾方治疗RSA患者，并对患者外周血中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-10（IL-10）的浓度进行比较分析，意在阐明中药补肾健脾方对于RSA患者的相关作用机制。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年6～12月在我院就诊的60例患者作为研究对象，其中30例RSA患者为治疗组，30例正常妊娠要求终止妊娠者为正常组。治疗组患者年龄22～39岁，平均年龄（30.68±8.21）岁；妊娠次数2～6次，其中自然流产2～5次，平均自然流产3次。正常组患者年龄20～38岁，平均年龄（29.34±7.36）岁；妊娠次数2～6次，既往有过人工流产病史0～4次，平均人工流产2次。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《妇产科学》[4]的复发性流产诊断标准，与同一性伴侣连续2次或2次以上自然流产，胚胎停止发育，有停经史，血人绒毛膜促性腺激素（HCG）检查阳性；伴有或不伴有阴道出血、小腹坠痛，妇科检查宫口无组织嵌顿；B超提示：宫内妊娠。

1.3 入组标准（1）纳入标准：符合RSA相关诊断标准；患者都能正常沟通，配合检查；通过相关检查不能明确具体病因；既往有正常2次生育病史，无自然流产病史，目前B超提示胚胎发育正常，要求终止妊娠。（2）排除标准：不配合治疗、检查和随访；通过相关检查提示可以解释RSA病因（如遗传因素、血栓因素、免疫因素、内分泌因素和宫腔环境因素）；有正常生育史，但曾经有过自然流产1次病史，即使这次妊娠是正常的；合并其他妇科疾病。

1.4 治疗方法 治疗组给予补肾健脾方治疗，肾健脾方组成：菟丝子10 g、黄芪10 g、党参9 g、白术10g、续断10 g、桑寄生15 g、黄芩10 g等，根据个人症状辨证后随症加减。兼痰湿：加白术、苍术等；兼肝郁：加柴胡、郁金；兼血瘀：加鸡血藤、泽兰。每天1剂，煎服，早晚服用，治疗周期3个月。正常组是正常妊娠要求终止妊娠者，未给予其他治疗措施。

1.5 观察指标 观察比较治疗前及治疗3个月后两组患者外周血中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10的浓度。采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）测定患者的外周血清中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10水平。疗效评价标准：根据《中药新药临床研究指导原则》[5]先兆流产的综合疗效判定标准。治疗组患者通过治疗后定期随访，直到患者妊娠至三月，观察是否发生流产。痊愈：患者再次妊娠后胚胎发育较好，各项相关指标正常，未出现先兆流产的临床症状；有效：患者再次妊娠后胚胎发育尚可，但有的指标异常，有先兆流产的临床症状，需要保胎治疗；无效：再次妊娠后胚胎发育停止，有先兆流产症状后，再次出现流产的结局。总有效率=（痊愈例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法 数据处理采用SPSS22.0统计学软件，计数资料以%表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组临床效果分析 跟踪随访，治疗组用中药补肾健脾方治疗后，痊愈为13例，患者正常妊娠直到分娩；有效为9例，妊娠后有相关指标异常，治疗后顺利分娩；无效为8例，患者再次出现流产。总有效率达到73.33%。

2.2 两组外周血中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10浓度比较 治疗组患者治疗前外周血中的TNF-α、IL-2的浓度较正常组升高，TGF-β、IL-10的浓度较正常组降低（P＜0.05）；治疗组患者治疗后外周血中的TNF-α、TGF-β、IL-2和IL-10的浓度与正常组比较无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组外周血中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10浓度比较（±s）

表1 两组外周血中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10浓度比较（±s）

TGF-β（pg/ml）正常组治疗组组别 n 时间 IL-10（μg/ml）IL-2（μg/ml）TNF-α（pg/ml）30 30 治疗前治疗后*t*P#t#P 1.41±0.24 1.21±0.35*1.56±0.35#2.581 3 0.012 4-1.93 6 0.057 8 0.62±0.34 0.81±0.26*0.79±0.43#-2.431 4 0.018 2-1.698 6 0.094 8 3.46±0.27 3.72±0.34*3.65±0.51#-3.280 0 0.001 8-1.803 4 0.076 5 2.46±0.38 2.12±0.57*2.39±0.54#3.518 4 0.006 7 1.907 9 0.061 4

3 讨论

妊娠是一个复杂的生理进程，胚胎与母体在免疫学中属于半同种异体抗原，然而妊娠成功的关键是取决于胚胎与母体之间的相互免疫调节[6]。它们之间的免疫调节基本上是双向和动态平衡的，如果这一免疫调节平衡被打破，母体各种免疫系统对胚胎的排斥作用会从抑制转变成为增强，从而引发相关的病理性妊娠，甚至导致RSA[7]。

中医学将复发性流产归于“滑胎”的范畴，很多医家认为脾肾二脏乃“滑胎”病机之关键。“肾主生殖”“肾藏生殖之精”，肾为先天之本，藏精生髓，肾中精气充足，则正气旺盛，机体能有效地抵御外邪的侵袭，机体的免疫功能就正常；肾中精气不足，正气虚弱，免疫功能就下降。张仲景云：“四季脾旺不受邪。”李东垣《脾胃论》中道：“百病皆由脾胃衰而生也。”故脾为后天之本，为气血生化之源，脾的功能正常，人体则不易受外邪的侵扰。因此，“正气存内，邪不可干”“正气亏虚，邪乘虚而入”。因此认为脾肾与免疫系统密切相关。根据以上中医的相关理论，对临床上出现的免疫调节异常流产，中医辨证为脾肾虚弱、胎元不固，导致屡孕屡堕，治疗多采用补肾健脾的方药。

针对复发性流产，目前中医多以肾虚血瘀为病因，肝素联合补肾活血的中药治疗RSA的相关研究很多，如以肝素、黄芪汤进行联合治疗的研究，且疗效显著[8]。此外，还有研究报道认为复发性流产主要责之于肾、肝、脾三脏，治疗以补肾疏肝健脾为主，强调分期论治，注重孕后保胎[9]。西医对于复发性流产的研究报道很多，如地屈孕酮片联合绒毛膜促性素治疗URSA效果良好，可调节患者T淋巴细胞因子及炎症介质表达水平，促进免疫平衡，从而降低流产的风险，提高保胎的成功率[10]。

本实验选用自拟补肾健脾方，方中用黄芪补中益气，升阳固表，用菟丝子补益肝肾，填精益髓而安胎，两者为君；党参、白术补气健脾为臣，与黄芪合用，以增强其补中益气之功；桑寄生既可补肝肾养血，又能固冲任安胎；续断补肝肾强筋骨，调冲任，止血安胎。全方脾肾双补，共奏固摄安胎之效。

RSA患者母胎界面中攻击型免疫细胞增多，可能通过细胞因子的相互调节作用，导致Th1/Th2失去免疫平衡，Th1细胞因子超过Th2细胞因子，从而导致胚胎的丢失，引起流产的发生，通过给予RSA患者补肾健脾方治疗后，患者外周血中的IL-10、TGF-β表达水平上升，TNF-α、IL-2表达水平下降，从而预防流产的发生，临床观察总有效率达到73.33%。因此，TNF-α、IL-2、IL-10、TGF-β等炎症介质失衡可能是导致发生RSA的关键因素，补肾健脾的中药可以起到很好的调节作用。