糖尿病对高电压脉冲射频治疗带状疱疹后神经痛的影响分析 *

杨 婧 刘荣国 冯淑秀 罗 凯 姚 昕 陈志吉 张光辉 翁泽林△

（厦门医学院附属第二医院1 疼痛科；3 质控科，厦门 361021；2 福建省立医院疼痛科，福州 350001）

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 是临床上常见的神经病理性疼痛，由水痘-带状疱疹病毒感染后产生的神经损害，其主要表现为持续性或阵发性针刺样、烧灼样、刀割样或电击样疼痛[1,2]。此类疼痛剧烈而顽固，高发于免疫力下降的人群，其预后与病人的年龄、体质和恢复能力相关[3]。临床上的治疗手段很多，但常观察到皮损严重的带状疱疹病人，综合各种办法治疗后仍疗效欠佳，反复剧烈疼痛，严重影响病人的生活、工作和情绪[4]，尤其是合并糖尿病的PHN 病人，皮损康复慢，疼痛程度强，治疗预后差。脉冲射频作为治疗PHN 的手段之一，已被临床证实疗效良好，可有效缓解病人的诱发性神经痛[5,6]。Fang 等[7]的研究显示，高电压的脉冲射频，对三叉神经痛的治疗效果比标准脉冲射频较好。陈吉祥等[8]研究发现，高电压的脉冲射频相对标准的脉冲射频，对带状疱疹后肋间神经痛病人的术后复发率、缓解疼痛、改善睡眠质量等方面均有更好的疗效。本课题组既往研究也表明，高电压的脉冲射频对预防PHN 有明显的效果[9]。目前尚未有研究针对糖尿病合并PHN 病人的高电压脉冲射频治疗。本研究拟观察高电压脉冲射频治疗合并糖尿病的PHN 病人的疗效。

方 法

1.一般资料

本研究经厦门医学院附属第二医院医学伦理委员会审批(2014003)，选取2017 年6 月至2019 年6月厦门医学院附属第二医院疼痛科及福建省立医院疼痛科收住院的PHN 病人中共83 例病人入选此次试验，其中糖尿病组34 例，无糖尿病组49 例。纳入病人均于治疗前仔细阅读知情同意书，理解并同意我科治疗方法。

纳入标准：①慢性颈、胸、腰段PHN 病人，病程均大于30 天，少于6 个月；②入院前疼痛数字评分法 (numeric rating scale, NRS)评分≥5。

排除标准：①排除因严重心、肺、肝、肾、脑等疾病不能耐受微创手术者；②无法配合NRS 及睡眠质量评分 (quality of sleep, QS)者；③有复杂合并症者；④治疗期间同时使用硬膜外连续阻滞或臭氧大自血等治疗者。

2.高电压脉冲射频治疗方法

根据病人神经痛范围，确定相应受损的神经节段。通过CT 定位确定相应的椎间孔，根据影像设计确定穿剌点和穿刺路径，每个椎间孔穿刺两个点。采用18G Baylis 射频穿刺套针（裸露端10 mm）。根据设计好的穿刺路径，在CT 引导下穿刺双针到达相应椎间孔位置，回抽无血无液，连接射频治疗仪设置感觉测试模式(100 Hz, 1.0 ms)，刺激电流约为0.3 V，询问病人原有疼痛区域是否出现异感，以引出原有疼痛区域相应神经根范围异感为针尖到位，固定好针尖位置。位置确认后连接双极射频，设置参数为：脉冲射频电压100 V，频率1 Hz，温度42℃，脉宽10 ms，时间300 s。300 s 结束后拔针消毒包扎，平车送返病房。

同时口服曲马多缓释片50 mg, q12 h，治疗后行疼痛评估，若NRS ≥3 时，口服曲马多缓释片100 mg, q12 h 补救镇痛，若仍然NRS ≥3，每次增加 50 mg，若NRS < 3，每次减少50 mg，直至停药。如疼痛缓解不佳，仍然NRS ≥3，则复合口服加巴喷丁0.1 g, q8 h，第2 天增加至 0.2 g, q8 h，第3 天加量至 0.3 g, q8 h。出院后嘱病人门诊复诊或电话回访，若疼痛逐步缓解，NRS < 3 时，按照先减加巴喷丁，再减曲马多的顺序，每日减少加巴喷丁口服量，每次 0.1 g, q8 h，保持NRS < 3。曲马多先减50 mg, q12 h，直至最后完全停药。

3.观察指标

采用NRS 评分记录疼痛强度变化，将一条直线分10 段，0 分为无痛，10 分为最剧烈的疼痛，让病人在描述24 小时内最严重的疼痛数字上画圈。采用QS 评分评估病人的睡眠质量，0 分表示睡眠未受影响，4 分表示完全无法入睡。分别统计两组病人治疗前、治疗后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 评分情况和治疗后用药情况及治疗后6 月的睡眠质量评分，统计并发症发生率。

4.统计学分析

数据以SAS 9.2 统计软件进行处理。计数资料用数量及百分比表示，组内治疗前后及组间比较采用卡方检验；计量资料用均数±标准差(±SD)表示，组间比较采用t检验，组内治疗前后比较采用方差分析，P< 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料比较

糖尿病组34 例，其中男性16 例，女性18 例，合并高血压病比例为32.3%。无糖尿病组49 例，其中男性21 例，女性28 例，合并高血压病比例为18.3%。经统计学分析，两组在年龄、性别、神经痛节段分布比例、是否合并高血压病、病程及住院天数等方面均无统计学差异（见表1）。

2. 两组病人治疗前后NRS 评分比较

两组病人入院前NRS 评分无统计学差异，与治疗前相比，两组病人治疗后1 周、1 月、3 月及6月NRS 评分均有明显降低(P< 0.01)。与无糖尿病组比较，糖尿病组病人NRS 评分在治疗后1周、1 月、3 月及6 月均较高（P< 0.05，见表2）。

表2 两组病人治疗前后不同时间点NRS 评分比较Table 2 The comparison of NRS between two groups at different time points

3. 两组病人治疗后6 月用药情况比较

与无糖尿病组相比，糖尿病组在治疗后1 周、1 月、3 月时曲马多缓释片的使用率无统计学差异，治疗后6 月时，与无糖尿病组相比，糖尿病组的曲马多使用率较高（P< 0.05，见表3）。与无糖尿病组相比，糖尿病组在治疗后1 周、1 月、3 月及6月时加巴喷丁的使用率无统计学差异（见表4）。

表3 两组病人治疗后不同时间点曲马多缓释片的使用情况 [n (%)]Table 3 The comparison of patients received tramadol between two groups at different time points [n (%)]

表4 两组病人治疗后不同时间点加巴喷丁的使用情况 [n (%)]Table 4 The comparison of patients received gabapentin between two groups at different time points [n (%)]

4. 两组病人治疗前后睡眠质量评分比较

与无糖尿病组相比，糖尿病组在治疗后6 月时的睡眠质量改善明显较差，治疗后6 月的QS 评分糖尿病组为(1.5±1.6)，无糖尿病组为(0.4±1.0)，两组间相比有统计学差异(P< 0.05)。

5. 所有入组病人均无严重并发症发生，术后3例（无糖尿病组2 例，糖尿病组1 例）出现轻度胸肋区麻木，均逐渐自行缓解。

讨 论

带状疱疹后神经痛是水痘-带状疱疹病毒感染后最主要的并发症，表现为难以忍受的重度疼痛，影响睡眠、日常生活及工作[10]。主要多发于高龄、合并基础病、免疫功能差的病人，其发病机制复杂。目前临床治疗方法虽然较多，但效果往往欠佳，疼痛持续时间长，病人常需要长期口服强镇痛药，病人经济负担重，甚至行神经毁损术等进行治疗，但易伴发局部皮肤麻木感[10]。

近年来，脉冲射频治疗用于神经病理性疼痛取得较好疗效，已逐步引起临床医师的重视。脉冲射频主要优势在于电流、电压及温度可控，运用该技术的过程中可尽量避免对周围神经系统的损伤，并发症少，安全系数高，可重复治疗[11,12]。脉冲射频治疗是间断性的高频电流，短时作用于神经组织，抑制背根神经C 纤维兴奋性的传入，同时脉冲电流可以上调背根神经元c-Fos 基因表达与神经突触改变，这些机制均会导致神经可塑性改变，这可能是脉冲射频针对脊神经根处背根神经节，在痛觉的外周长期镇痛机制中起作用的机制。但临床观察中发现，标准脉冲射频(42℃)治疗后，部分病人仍有明显疼痛或短期复发率高。有研究显示在三叉神经痛的治疗中，提高脉冲射频的电压从而提高电场强度，可能会显著提高脉冲射频的疗效[13]。Teixeira 等[14]研究提示脉冲射频时场强同治疗效果呈正相关。Wan 等[15]应用100 V 高电压脉冲射频治疗PHN，发现高电压可以提供高场强，明显提高对PHN 的镇痛效果，减少复发率，并且高电压治疗后无明显神经损害表现。陈吉祥等[8]的研究也显示，用高电压脉冲射频治疗后的疼痛缓解率和疗效维持优于标准脉冲射频治疗，提高PHN 的镇痛效果。本研究结果显示，与入院前NRS 评分相比，两组治疗后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 评分差异均有统计学意义(P< 0.05)，说明高电压脉冲射频治疗对于两组PHN病人的NRS 评分均有改善。同时高电压脉冲射频治疗，治疗后用药量减少，治疗后1 月、3 月及6 月用药（加巴喷丁或曲马多缓释片）比例均有下降（A组为29.4%，B 组为18.3%）。本研究结果说明两组病人经治疗后随着时间的延长，疼痛评分逐渐降低，术后用药、睡眠情况改善，未见复发趋势。提示高电压脉冲射频治疗对PHN 总体有效率高，是治疗PHN 的有效治疗手段之一。

Kapural 等[16]研究表明，相比单极射频，双极射频能产生的作用范围更广。椎间孔直径大，单射频针射频范围相对较小，双针可以增加针与神经的接触机会，射频效果较彻底，减少复发率。同时双针可以减少调针的次数，相对减少病人的痛苦和接收的 CT 辐射量。综上考虑，故而本研究采用双极脉冲射频模式。

临床观察中发现，糖尿病病人发展成PHN 比例大，并且治疗难度系数大。本研究中，与无糖尿病组病人相比，糖尿病组病人在治疗后1 周、1 月、3 月及6 月的NRS 评分均较高。与无糖尿病组相比，糖尿病组在治疗后6 月时的睡眠质量改善明显较差。说明高电压脉冲射频治疗PHN，糖尿病组的镇痛效果较无糖尿病组差。分析高电压脉冲射频治疗糖尿病病人效果欠佳原因，可能与糖尿病周围神经病变的分子生物学机制相关：①对神经病理性疼痛作用机制的研究显示，TNF-α 通过激活 P38MAPK、c-JNK 及NF-κB 等下游的信号传导通路，调节缓激肽、P 物质等致痛物质，促 IL-1β 及IL-6 等炎性细胞因子的表达和释放，参与了神经病理性疼痛的形成[17～21]；②有研究表明带状疱疹病人TNF-α 及IL-6的水平急性期升高，并且发生PHN 者升高更显著，表明TNF-α 及IL-6 可能参与了PHN 神经病理性疼痛的形成[22,23]；③糖尿病本身即可能引发血清NF-κB、TNF-α 及IL-6 水平的改变，加重神经损伤，发展成糖尿病神经病理性疼痛[24～26]；④高血糖状态可促使关键酵素引物的生成，提高一氧化氮生物利用度，从而使超氧化合物及一氧化氮增多，进一步形成亚硝酸盐，损害神经细胞[27,28]。综上分析，糖尿病本身引起的神经损害，可能会对PHN 病人的恢复产生影响，导致高电压脉冲射频治疗虽然有效，但效果较无糖尿病的PHN 病人欠佳。

本研究结果提示，糖尿病是PHN 预后不佳的重要危险因素之一。经高电压脉冲射频治疗，糖尿病病人脉冲射频效果欠佳，但仍然有效。PHN 的临床治疗疗效仍需提高，脉冲射频治疗是目前较为有效、安全的治疗手段之一，尤其针对糖尿病病人有明显的优势。目前本研究尚存在病例数少，随访时间短等不足，并且本研究只研究了单次脉冲射频治疗的情况，针对合并糖尿病的PHN 病人，若进行二次或多次脉冲射频治疗是否获益，值得进一步扩大临床应用以观察确切疗效及长期预后评估，具体作用机制有待进一步深入研究。