表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂对表皮生长因子突变的男性非小细胞肺癌患者的疗效及影响因素

邹宜覃 赵文峰 刘百求 张景熙 黄怡 韩一平 赵立军 董宇超 白冲

1海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科,上海 200433;2海军军医大学基础医学院6大队学员16队,上海 200433;3海军军医大学第一附属医院急诊科,上海 200433

肺癌是临床上常见的恶性肿瘤,其发病率和病死率均处于较高水平,其病死率占所有恶性肿瘤死亡病例的17.8%[1]。非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)患者约占肺癌病例总数的80%[2]。表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR)信号通路为NSCLC 形成和发展过程中的重要通路,EGFR 也是蛋白酪氨酸激酶受体,可抑制肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成与转移。约50%的中国NSCLC患者存在EGFR 基因突变,其中以不吸烟、女性较为多见,且对 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)反应良好[3]。有关不同性别患者的EGFR 突变情况及对EGFR-TKI治疗反应的报道多集中在Ⅲ期临床研究中,有关真实世界中特别是男性患者的报道较少。本研究回顾性分析了本中心97例通过基因测序明确存在EGFR 突变的男性肺癌患者临床资料及治疗情况,以期观察并部分总结真实世界中男性EGFR 突变患者的临床特征及其使用EGFRTKI治疗效果及相关影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性研究,本研究纳入海军军医大学第一附属医院自开展基因检测以来,呼吸与危重症医学科2014年5月至2019年7月收治103例初诊为EGFR 突变并通过口服EGFR-TKI治疗的男性NSCLC患者。入选标准: (1)男性患者;(2)经过组织学或细胞学证实的NSCLC 患者;(3)肿瘤组织、恶性胸腔积液或外周血标本经二代测序检测明确存在EGFR 敏感基因突变; (4)口服EGFR-TKI靶向治疗; (5)存在可测量病灶。排除标准:(1)合并其他恶性肿瘤;(2)非肺癌或相关并发症死亡导致随访终止。最终97例患者纳入本次研究。本研究经海军军医大学第一附属医院医学伦理委员会批准 (CHEC2019-061),所有患者均签署知情同意书。

1.2 基线资料 97例患者年龄范围为29～88岁,平均(62.35±11.25)岁,首次靶向用药为一代EGFR-TKI的患者92 例 (94.8%),其中吉非替尼42例(43.3%),厄洛替尼7例(7.2%),盐酸埃克替尼43 例 (44.3%),二代EGFR-TKI(阿法替尼)患者4 例 (4.1%),三代EGFR-TKI(奥西替尼)患者1例 (1.0%),治疗过程中调整TKI用药种类有33 例 (34.0%);合并慢性气道疾病(支扩,慢支,慢阻肺)患者6例 (6.2%);TNM 分 期Ⅰ期1 例 (1.0%),Ⅱ期2 例(2.1%), Ⅲ期6 例 (6.2%), Ⅳ 期 88 例(90.7%);病变部位在右上肺有31例 (32.0%),左上肺有26 例 (26.8%),左下肺有20 例(20.6%),右下肺16 例 (16.5%),右中肺4 例(4.1%);腺癌93 例 (95.9%),腺鳞癌4 例(4.1%),无鳞癌。联合化疗33例 (34.0%),联合安维汀治疗14例 (14.4%);合并骨转移38例(39.2%),合并脑转移27例 (27.8%);EGFR19号外显子缺失突变 (EGFR 19Del)53 例(54.6%),20 号 外 显 子T790M 点 突 变2 例(2.1%),21 号 外 显 子L858R 点 突 变37 例(38.1%),18 号 外 显 子G719X 合 并21 号 外 显 子L858R 突变共1例(1.0%),EGFR 19Del合并21号外显子L858R 突变1例 (1.0%),有吸烟史53例 (54.6%);服药期间出现药物性皮疹21 例(21.6%),肝功能异常5例(5.2%),胃肠道反应9例(9.3%)。

1.3 观察指标 通过临床病历资料及电话随访,分析患者的EGFR-TKI治疗的疗效及生存期 (无进展生存期、总生存期)。根据实体肿瘤疗效评价标准 (response evaluation criterion solid tumors,RECIST)1.1版将效果分为4 个层次:完全缓解(complete response,CR)为所有靶病灶消失,无新病灶出现,且肿瘤标志物正常,至少维持4周;部分缓解 (partial response,PR)为靶病灶最大直径之和减少≥30%,至少维持4 周;稳定(stable disease,SD)为靶病灶最大直径之和缩小未达PR,或增大未达PD 为疾病稳定;进展(progressive disease,PD)为:靶病灶最大径之和至少增加≥20%,或出现新病灶。客观缓解率(objective response rate,ORR)= (CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率 (disease control rate,DCR)= (CR+PR+SD)/总例数×100%。无进展生存期 (progress free survival,PFS)及总生存期 (overall survival,OS)为从手术时间至死亡或随访结束时间。统计时间截止2020年5月1日。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0软件进行统计学分析,计数资料的比较采用χ2及Fisher精确检验,生存分析采用Kaplan-Meier法,采用log-rank进行差异分析,将有差异的变量引入Cox模型进行多因素的分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 入组97 例中,无CR (0%),PR48例(49.5%),SD27 例 (27.8%),PD22 例(22.7%),ORR 为:49.5%,DCR 为77.3%。中位PFS 12.43个月,中位OS 23.00个月。在服用一代药物的92例患者中,吉非替尼组 (42例)的DCR 为77.6%,厄洛替尼组 (7 例)的DCR 为62.9%,盐酸埃克替尼组 (43 例)DCR 为69.5%,服用二代药物阿法替尼4 例DCR 为79.1%,三代药物1例。一代与二代药物疗效差异无统计学意义 (P>0.05)。19 号外显子突变的53 例患者中,TNM 分期达Ⅳ期的有47 例(88.7%),21 号外显子突变的37 例患者中,TNM 分期达Ⅳ期的有35例 (94.6%),差异无统计学意义 (χ2=2.968,P>0.05)。19号外显子突变组53例中,发生脑转移的有13例(24.5%),21号外显子突变组37例中,发生脑转移有12例(32.4%),差异无统计学意义 (χ2=0.591,P>0.05)。腺 癌93 例 中,21 号 外 显 子 突 变37 例(38.1%),19 号外显子突变53 例 (54.6%),20号外显子突变2例(2.2%),4例腺鳞癌患者中21号外显子突变有3例 (75.0%),19号外显子突变1例(25.0%)。

2.2 生存分析 截止到2020年5月1日时共随访到97例,其中存活62例,死亡35例。腺癌患者的中位PFS为22.7个月,腺鳞癌患者的中位PFS为7.0个月 (P=0.033,95%CI:18.167～21.833和0.000～17.094),见图1。用药期间出现药物性皮疹不良反应的患者共21例,中位PFS为16.0个月,未出现药物性皮疹76例,中位PFS为23.3个月(P=0.015,95%CI:7.233～24.767和15.400～31.200),见图2。60岁以下患者的中位OS为47.9个月,60岁及以上患者的中位OS为28.6 个 月 (P=0.042,95%CI:32.559 ～43.858和29.323～52.639),见图3。Cox 回归模型多因素分析显示,腺癌患者PFS 优于腺鳞癌(P=0.048)合并药物性皮疹的患者PFS优于无皮疹患者(P=0.014),患者EGFR-TKI用药种类数、年龄、TNM 分期、PS 评分、是否联合化疗、是否联合安维汀治疗、骨转移情况、脑转移情况、吸烟史对PFS无影响(P>0.05),见表1。

3 讨论

肺癌的发病率居肿瘤的首位,由于早期诊断不足致使预后差。以铂类为基础的化疗方案作为标准的一线治疗方案,其毒性及不良反应限制了其临床应用。目前,靶向治疗药物的出现给患者带来了希望。EGFR-TKI是一种小分子药物,它通过与ATP竞争结合于细胞膜EGFR 的酪氨酸区域,阻止酪氨酸磷酸化,抑制细胞内一系列与肿瘤细胞的形成、增殖、凋亡相关的信号通路级联反应,从而抑制肿瘤细胞的生长[4-5]。近10年来,靶向治疗在治疗有效率、延长患者生存时间和改善患者的生活质量上,均取得了巨大的成功。

图1 病理分型对治疗后PFS的影响

图2 是否合并皮疹对治疗后无进展生存期的影响

图3 年龄对治疗后总生存期的影响

目前EGFR-TKI药物已经由经典一代药物发展至三代,不同EGFR-TKI药物在作用机制上略有不同,其中一代EGFR-TKI与EGFR 可逆结合,二代EGFR-TKI与EGFR 酪氨酸形成共价键不可逆结合,并对ErbB 家族其他成员 (如ErbB-2,ErbB-4)产生抑制活性,三代EGFR-TKI为高度选择性T790M 突变小分子抑制剂[6-7]。NSCLC 患者的EGFR 突变存在多种类型,其中19外显子缺失突变和21外显子L858R 点突变为经典突变,约占所有突变类型的90%。既往有国内单中心回顾性研究显示,在女性EGFR 突变阳性的NSCLC患者中,19Del突变占60.2%,21 L858R 点突变占59.3%[8]。而在本研究纳入的97 例男性患者中,EGFR 19Del突变占54.6%,21 L858R 点突变占38.1%。就治疗效果而言,根据目前已有的临床研究,主流观点认为19外显子缺失突变和21外显子L858R 点突变在EGFR-TKI疗效上无充分证据证实存在差异性[9-10]。已有Meta分析比较了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼三种一代EGFR-TKI药物在治疗伴有EGFR 突变NSCLC患者的疗效或不良反应上是否存在差异。结果显示,三种药物在EGFR 男性患者疗效上无显著差异,药物不良反应上或有差异[11-12]。一代EGFR-TKIs药物间头对头比较的临床研究比较了三种一代EGFR-TKI药物在治疗晚期EGFR 突变的NSCLC患者的疗效和不良反应上的差异。ICOGEN 非劣效性研究认为,埃克替尼疗效不劣于吉非替尼[13];WJOG5108L非劣效性研究认为厄洛替尼疗效不劣于吉非替尼[14]。Lux-Lung 7 作为首个在EGFR 突变阳性NSCLC患者中头对头比较两个EGFR-TKI一线治疗的全球性临床研究,结果显示阿法替尼相较吉非替尼一线治疗EGFR 突变人群在药物不良反应上有显著差异,但在改善长期生存方面差异无统计学意义。在临床治疗中,EGFR-TKIs 常常联合化疗、放疗、免疫治疗、抗肿瘤血管生成药物治疗。JO25567研究比较了厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR 突变阳性NSCLC患者,PFS显著延长 (16.0个月比9.7个月,P=0.001 5)。有NSCLC 组织学类型、分化程度与PFS的关系研究显示,EGFR-TKI在腺癌患者中的疗效明显优于非腺癌的患者 (9.4个月比3.0个月,P=0.000 1)[15],原因可能是鳞癌具有多种旁路的激活[16]。有国内单中心回顾性研究认为,年龄、吸烟状态、应用EGFR-TKI时是否存在脑、骨转移状态不影响EGFR-TKI的治疗效果[17]。不同EGFR-TKI的Ⅲ期临床研究中,皮疹的发生率为15.5%～89.1%[18],尚未检索到文献认为出现皮疹不良反应可以预测患者在PFS获益。

表1 EGFR-TKI治疗男性EGFR 突变阳性NSCLC患者PFS的Cox回归模型多因素分析

在本研究中,接受EGFR-TKI 治疗的男性NSCLC 患者的中位PFS 为12.43个月,中位OS 23.00个月,ORR 为:49.5%,DCR 为77.3%。既往有纳入203例的国内单中心回顾性研究显示,接受EGFR-TKI治疗的女性NSCLC 患者的中位PFS为17.7个月 (>12.43个月),中位OS 27.00个月 (>23.00月),ORR 为66.3% (>49.5%),DCR 为78.1% (>77.3%)[19]。另有单中心的回顾性研究发现,接受一代EGFR-TKI治疗的老年女性患者的DCR 明显高于男性 (P<0.01)[20]。从多项单中心回顾性研究的结果对比来看,女性EGFR 突变阳性的NSCLC 患者接受EGFR-TKI治疗的疗效或优于男性。其可能原因分析如下:第一,女性NSCLC 患者的EGFR 突变率高于男性,因此对于EGFR-TKI具有更好的反应性。第二,在我国,女性的总体吸烟率水平低于男性,既往有国内研究认为,不吸烟患者接受EGFR-TKI的治疗效果更好,在PFS方面更能获益[21]。第三,女性患者在治疗过程中的依从性一般高于男性,在定期评估病情、及时调整治疗方案方面更有优势。

本研究结果显示,EGFR-TKI对男性EGFR突变腺癌患者的PFS优于腺鳞癌 (22.7个月比7.0个月,P=0.033,95%CI:18.167～21.833个月和0.000～17.094个月),这与已有的大型临床研究结果项符合。用药期间出现药物性皮疹不良反应的患者较未出现药物性皮疹的患者在PFS方面获益明显(23.3月比16.0个月,P=0.015,95%CI:7.233～24.767个月和15.400～31.200个月),这提示我们可以通过患者治疗过程中是否出现皮疹不良反应预测其治疗效果及生存期,并可以通过多中心的大型回顾性分析,进一步探究该结论的真实性。本研究发现,60 岁以下患者在总生存期方面较60岁及以上患者更能获益 (47.9个月比28.6个月,P=0.042,95%CI:32.559～43.858个月和29.323～52.639个月)。这提示我们,对于年龄小于60岁的男性患者,EGFR-TKI治疗更有效。总之,本研究结果认为,可以根据EGFR 突变阳性患者的病理类型、年龄、是否合并皮疹不良反应预测EGFR-TKI对伴有EGFR 突变的男性NSCLC的治疗效果。

本研究的不足之处为回顾性研究,患者资料来自单中心,入组的样本量少,且尚有部分患者未达到随访终点,因此,还需要开展多中心、较长随访时间的真实世界研究,获得更加真实的研究数据,为临床诊疗提供参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突