稳定型冠心病患者心脏康复的风险分层模型

郑志昌，袁玮，林伟，刘杰，王晓荣，杨威，于海涛，薛淞，王亚敏，唐丽，王国栋

1.中国康复研究中心北京博爱医院心脏内科，北京市 100068；2.首都医科大学附属北京友谊医院呼吸内科，北京市 100050

冠心病(coronary heart disease,CAD)患者心脏康复的益处已有大量循证医学证据支持，既往大量研究证实稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者可从心脏康复项目中获益[1-4]。一旦决定对患者进行康复治疗，首先应对患者在康复过程中再次发生严重心血管事件的危险程度进行评估与风险分层，以实施个体化的心脏康复治疗[5-7]。

对冠心病患者进行风险分层，除了需要评估患者的一般临床资料及实验室检查，冠状动脉影像学指标和心脏功能学指标是两个尤其重要的评估指标[5]。冠状动脉的影像学评估有冠状动脉计算机断层扫描血管造影术(coronary computed tomography angiography,CCTA)和冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)，CAG 也是冠心病影像评估的金标准[8]。近年美国和欧洲的指南均建议对非急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的患者，首选运动心电图试验评估心脏的功能学及冠脉缺血风险[9]。心肺运动试验(Cardiopulmonary Exercise Test,CPET)是一种安全有效的运动心电图试验方法，不仅可用来评估患者的CAD 风险，还可以依此来制订患者个体化的心脏康复治疗策略[10-11]。

本研究结合患者的CPET 数据及其他临床资料，对稳定型冠心病(stable coronary artery disease,SCAD)患者进行心脏康复风险分层评估，协助区分心脏康复的低危和高危患者。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究方法，连续纳入北京博爱医院心血管内科冠心病数据库中2014 年12 月至2018 年12 月CAG 前行CPET 检查的SCAD 患者。SCAD 的诊断符合2019 ESC慢性冠脉综合征指南的诊断标准[8]。

纳入标准：①经急诊或门诊入院，初步诊断考虑CAD；②接受CPET检查；③接受CAG 检查；④最终确定诊断为SCAD。

排除标准：①已明确诊断为ACS；②胸痛/胸闷已明确诊断为非CAD，包括主动脉夹层、慢性心力衰竭的急性加重、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、恶性心律失常、有明显症状的重度肺动脉高压、重度高血压(主要指收缩压＞200 mmHg)、重度狭窄性心脏瓣膜疾病(包括二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄)等；③慢性呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、未控制的哮喘、低氧血症(即患者在静息时或在休息时，血氧饱和度低于94%)等；④除心肺疾病外其他可能影响运动表现或可能因为运动而加重的功能障碍，并发其他系统严重疾病，包括感染、肾衰竭、甲亢等；⑤因精神，体力或肢体活动障碍等而不能进行运动测试。

本研究经中国康复研究中心医学伦理委员会批准(No.2019-49-2)，患者参与试验前均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般实验室检查

患者入院后均进行常规的实验室检查，包括血常规、肝功能、肾功能、血脂、心肌酶等，对患者进行初步评估。

1.2.2 CPET

运用Master-Screen CPX 系统(德国耶格公司)进行CPET，采用功率自行车的方式，连续递增功率方案完成症状限制性运动试验。首先静息3 min，然后以55～60 r/min 的速度无负荷热身1 min。根据患者年龄和估计的功能状态设置递增功率为10 W/min 或20 W/min，尽量使患者在10 min 内达到最大运动功率，恢复期为6 min[12]。

终止试验指征[13]：目标心率达到最大心率的90%～100%。

提前终止运动试验的指征[13]：①出现进行性加重的心绞痛、气促、喘鸣、眩晕、晕厥、下肢疼痛、发绀、苍白或感到疲劳要求终止；②随着自行车功率的增加，收缩压不上升或出现下降＞10 mmHg，运动过程中血压过度升高，收缩压＞250 mmHg 和/或舒张压＞115 mmHg；③出现室性心动过速、多源性室性期前收缩、Ⅱ度及Ⅱ度以上房室传导阻滞或窦性停搏等严重心律失常；④心电图出现ST 段压低＞0.2 mV 或抬高≥0.1 mV。

患者在试验前不停用任何日常心血管治疗药物(包括β 受体阻滞剂)，运动中严密监测患者血压、心电图、代谢指标和症状等。连续呼吸法测得最大功率(the maximal work load,Loadmax)、最大分钟通气量(the maximal minute ventilation at peak exercise,VEmax)、最大摄氧量(maximal oxygen consumption,VO2max)、最大心率(the maximal heart rate,HRmax)、最大二氧化碳排出量(maximal carbon dioxide consumption,VCO2max)、氧脉搏(oxygen consumption/ heart rate,VO2/HR)、最大二氧化碳通气当量(the maximum value of ventilatory equivalent for carbon dioxide,Eq-CO2max)、无氧阈时的二氧化碳通气当量(ventilatory equivalent for carbon dioxide at anaerobic threshold,Eq-CO2-AT)、呼吸交换率(respiration exchange ratio,RER)。V-slope法计算无氧阈(anaerobic threshold,AT)。

1.2.3 CAG

心外膜下冠状动脉狭窄程度＜50%为阴性；至少存在一个节段管腔狭窄≥50%为阳性[14]。

1.2.4 心脏康复治疗策略

冠状动脉狭窄程度＜50%的患者，一部分为冠状动脉肌桥、冠状动脉痉挛，另一部分为X 综合征，均可进入心脏康复治疗流程；冠状动脉狭窄程度50%～＜70%，进入心脏康复治疗流程。冠状动脉狭窄≥70%需判断其是否为罪犯血管和罪犯病变，如确定为罪犯血管和罪犯病变，在开始心脏康复治疗前，建议予冠状动脉血运重建治疗，包括PCI 和CABG；部分冠脉狭窄70%～＜90%的患者，需进一步行血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)判断病变性质，决定是否需要行冠状动脉血运重建治疗[8,14-15]。不需要行冠状动脉血运重建手术治疗、在标准药物治疗下可直接进行心脏康复训练的SCAD 患者为心脏康复低危风险，需要在冠状动脉血运重建手术治疗后才可进行心脏康复训练的SCAD患者为心脏康复高危风险。

1.3 统计学分析

1.3.1 一般资料

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。对计量资料进行Shapiro-Wilk 正态性检验，正态性分布数据以()表示，组间比较采用t检验；非正态分布数据以M(Ql,Qu)表示，采用非参数检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。显著性水平α=0.05。

1.3.2 建立风险评估模型

使用R 软件3.6.1 (http://www.Rproject.org)建立风险评估模型。使用LASSO 回归进行变量筛选；将筛选的变量进行Logistic 回归分析，建立预测模型，使用R软件的RMS包拟定预测模型的列线图；通过R软件的ROCR 包绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic,ROC)，计算曲线下面积(area under curve,AUC)评估预测模型的区分能力；采用1000 次重复的Bootstrap重采样法对模型进行内部验证；模型的拟合优度用Hosmer-Lemeshow(H-L)检验进行评估；预测模型通过校正曲线进行验证。

2 结果

2.1 临床资料

共纳入114 例，其中100 例属于低危风险，可直接开始心脏康复治疗，14例属于高危风险，需要在血运重建治疗后方可进行心脏康复治疗；根据患者风险程度及治疗策略的差异，将患者分为心脏康复治疗低危组(低危组)和心脏康复治疗高危组(高危组)。高危组男性比例高于低危组(P＜0.05)；其余指标两组间比较均无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较(n=114)

肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB) ＜25 U/L 为阴性，≥25 U/L 为阳性。114 例患者中，37例CAG 显示冠脉狭窄＜50%，另外77 例冠脉狭窄≥50%。37 例CAG 阴性的患者中，冠状动脉肌桥患者12 例，冠状动脉痉挛患者7 例，X 综合征患者18 例；77 例CAG 阳性的患者中，63 例不需血运重建即可进行心脏康复治疗，14例血运重建后方可进行心脏康复治疗；在血运重建治疗的14例中，9例为PCI治疗，5例为CABG 治疗。与低危组相比，高危组淋巴细胞计数较低，空腹血糖和同型半胱氨酸水平较高(P＜0.05)；高危组有3 例患者CK-MB 阳性，因入选患者均为非ACS 患者，其CK-MB 升高均与他汀不耐受相关，入院后通过调整他汀种类，再次复查CK-MB，均恢复正常水平。见表2。

表2 两组实验室检查比较(n=114)

CPET 参数比较显示，高危组EqCO2max 高于低危组(P＜0.05)；其他CPET 指标两组间无显著性差异(P＞0.05)。见表3。

表3 两组CPET参数比较(n=114)

2.2 预测因素的筛选

应用LASSO回归分析从34项临床变量中筛选出7项候选预测因素(图1)：冠脉造影阳性结果、入院心肌酶结果、EqCO2max、淋巴细胞计数、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、血尿素氮水平。

图1 预测因素筛选

2.3 建立列线图

根据LASSO 回归结果，纳入7 个预测因素构建Logistic 回归模型，绘制Logistic 回归的风险预测值的列线图(图2)。

图2 纳入7个预测因素的模型

其中入院心肌酶阳性结果与患者服用他汀后不耐受有关，并非冠心病患者心肌缺血所致，且114 例患者中，3例CK-MB阳性的患者，均分布在高危组，易导致抽样误差，因此去除该变量，纳入其他6 个预测因素构建回归模型(图3)。

图3 显示，血同型半胱氨酸和血尿素氮水平对预测结果影响较小，因此去除该两项指标；最终纳入的预测因素为冠脉造影结果、EqCO2max、淋巴细胞计数和血糖水平，再次建立列线图(图4)。

图3 纳入6个预测因素的模型

图4 纳入4个预测因素的模型

2.4 Logistic回归模型的预测效能评价

2.4.1 模型的区分能力

模型的区分能力指鉴别患者发生或不发生事件的能力，主要通过C 统计量或AUC 评判。C 统计量或AUC ＜0.65表示区分度较差，0.65～0.75表示模型有一定的区分能力，＞0.75则表示模型区分能力较好[16]。

基于4 个预测因素的列线图分析结果，通过R 软件的ROCR 包进行ROC 曲线分析与计算，AUC 为0.875，显示模型有较好的区分度(图5)。

图5 ROC曲线图

2.4.2 模型的校准度

模型的校准度也是评价模型预测准确性的重要指标，能够反映模型的预测风险与实际发病风险的一致程度；校准度越好，预测准确性越高[16]。

对基于4 个因素的列线图进行H-L 检验判别模型的拟合优度，结果显示，H-L 检验结果χ2=3.556,P=0.895，提示模型预测值与实际观测值之间的差异没有统计学意义，预测模型有较好的校准能力。校准曲线显示，实际预测曲线和模拟预测曲线走势较为一致(图6)。

图6 校准曲线

3 讨论

本研究利用SCAD 患者冠脉造影检查前的CPET指标及实验室检查指标，结合患者冠脉造影结果，对SCAD 患者心脏康复风险分层进行评估，显示出良好的预测能力，为SCAD 患者心脏康复的风险分层评估提供帮助。

目前冠心病心脏康复治疗的开展与普及率仍处于较低水平，部分原因与心脏专科医师及康复医师对冠心病患者进行心脏康复训练的安全性有很大顾虑，因此导致对患者进行心脏康复的必要性及从心脏康复中的获益认识不足[17-18]。

SCAD 患者入院后，在制订心脏康复策略前，首先会根据患者的病史、危险因素、实验室检查，进行一般性的风险分层[5]，如目前临床常用的全球急性冠状动脉事件注册研究(the Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)评分[15]，如果患者GRACE 评分结果为高危，目前指南建议行有创检查如冠脉造影明确冠脉情况，如果患者的GRACE评分结果为低中危，目前指南推荐行无创检查如运动试验、CCTA 等检查评估冠脉缺血情况，如患者存在冠脉缺血，则进一步行冠脉造影检查[8,15,19]。对于存在冠脉缺血的患者，部分高危患者需要在血运重建治疗后，才能安全地开展心脏康复治疗[5]。

CPET 是一项无创、方便、确切、重复性好的客观定量评估检查方法，以气体交换测量值为核心指标，同步评估心血管及呼吸系统对同一运动代谢应激的反应情况。CPET 优于一般静态检查(如心脏超声、肺功能、心电图等)，可通过考察运动状态下人体生理指标的动态变化来全面综合地评价心、肺、神经、骨骼、肌肉功能状况，从而广泛地应用于临床疾病的诊断与鉴别诊断、疾病功能受损状况、患者管理、治疗效果评估、运动处方制定、康复治疗效果评估等[10-11,20-26]。对于评价患者是否存在心肌供血供氧失衡，CPET 也具有超越其他检测方法的明显优势[27]，对CAD 患者的风险分层有着重要的指导价值，因此研究CPET 中各指标对冠状动脉狭窄及预后的评估成为目前的热点[22]。

本研究将患者的一般临床资料、实验室检查、冠脉影像及CPET 指标纳入SCAD 患者心脏康复风险评估体系中，通过上述指标来了解患者进行心脏康复的风险等级。由于患者CPET 指标众多，再加上患者的基础疾病，既往病史，实验室检查等指标，变量众多，且有变量的共线性等问题，如果使用最小二乘法进行变量选择，则有可能丢失重要变量，造成预测模型的不准确；而LASSO 回归通过将回归系数压缩到零，实现变量的有效选择[28]。本研究中，LASSO回归得到的最优lambda 为0.03568472，此时筛选出的变量有7 个，将其纳入风险预测模型的构建中。预测模型的构建，Logistic 回归是最常用的方法[16,29]。本研究通过Logistic 回归构建预测模型后，使用R 软件的RMS包绘制列线图，根据模型中各个影响因素对结局的贡献程度，对每个变量进行赋分，然后将各个评分相加得到总评分。最终4 个预测因素通过筛选，进入最终的模型构建。

本研究中，CAG结果对是否需要行冠状动脉血运重建治疗具有指导性意义，这也与临床实践相符合。CAG 结果阴性的SCAD 患者，其心绞痛为冠状动脉肌桥、冠状动脉痉挛、X 综合征等导致，目前认为这些疾病仅需接受CAD 生活方式干预、药物治疗、运动训练等常规心脏康复治疗，通常不需要进行冠脉血运重建[8]。对于CAG 阳性的患者，尤其是临界病变的CAD患者，需要结合患者的其他临床因素，根据其发生心肌缺血的风险等级，制订个体化的心脏康复策略[5]。

本研究发现，CPET 对CAG 阳性患者的风险分层，具有重要指导意义，如果SCAD 患者在运动状态下出现供血供氧的失衡，可以表现为CPET 相关指标的变化。通过同步实时测定分钟通气量(VE)和二氧化碳产生量(VCO2)，计算出EqCO2max。2003 年ATS/ACCPCPET 共识定义，二氧化碳通气当量＜34 为正常，无需修正年龄以及性别[12]。本研究发现Eq-CO2max 对SCAD 患者的风险分层，具有相当的预测价值，EqCO2max 值越大，患者出现心肌供血供氧失衡的可能性越高，属于高危患者，需要冠脉血运重建治疗后才能安全进行心脏康复。

在筛选不同预测因素构建列线图时，发现去除心肌酶阳性这一因素后，淋巴细胞计数对结局的贡献度发生改变。在114 例患者中，有3 例CK-MB 阳性的患者，均分布在高危组，入院后发现3例CK-MB阳性的患者，其CK-MB 升高均与服用他汀类药物所致肌肉损伤相关。既往研究表明[30]，当出现肌肉损伤时，会诱发一种复杂的非特异性的连锁反应，该过程可有多种细胞因子参与反应，促进淋巴细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞等向炎症部位发生趋化移动，参与抗原的清除和组织的痊愈与修复。冠状动脉粥样硬化与全身和/或局部炎性因子水平升高有关，且炎性因子是冠状动脉斑块不稳定、破裂及急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的诱发因素，淋巴细胞在慢性炎症及CAD患者中亦发挥着重要作用[31]；冠心病心绞痛患者血液中淋巴细胞被捕获且隔离在心肌微血管内，可促进炎性递质释放，进而导致白细胞浸润、加重心肌损伤程度[32]。另外，心绞痛患者因应激反应而出现下丘脑-垂体-靶腺轴和蓝斑-去甲肾上腺素能系统功能亢进，进而分泌皮质醇激素，导致血液中淋巴细胞数目减少[33]。因此CK-MB 和淋巴细胞均与非特异性炎症反应相关，当去除心肌酶阳性这一因素，其对结局的贡献度就部分体现在淋巴细胞计数上。本研究发现，淋巴细胞计数越小，患者的心肌血流供需失衡越严重，越有可能发生心脏事件，属于高危患者。

另外，本研究还发现，空腹血糖水平也与患者的冠脉缺血情况有一定相关性，空腹血糖水平越高，患者冠脉病变可能越严重，越容易发生冠脉缺血事件，因此也越有可能需要冠脉血运重建治疗。既往研究表明[34]，空腹血糖升高是冠状动脉硬化的独立预测因子，与冠状动脉硬化的程度密切相关，即使在糖尿病前期也有类似的现象。一项系统评价显示[35]，糖尿病前期患者空腹血糖水平与心脏血管风险有关。

本研究模型中纳入4 个预测变量用于患者心脏康复的风险评估，因单个变量的辨别能力有限，当这些变量集中在一起时，预测能力会大大提高；而且除CAG 以外的3 个预测变量，可在入院后迅速获得。一个好的风险预测模型，不只是简单的因变量和自变量的数学组合，它背后的实际临床意义才是我们所要把握的重点，这就要求预测模型不仅要有很好的区分度，同时还要具备良好的校准度。质量较好的风险预测模型，能够把未来风险高、低不同的人群正确地区分开来，这就是预测模型的区分度[16,29]。本模型AUC=0.875，表明本模型对于患者心脏康复的风险评估有很好的区分效果。预测模型的校准度是评价模型预测结局事件概率准确性的重要指标，反映模型预测风险与实际发生风险的一致程度。通常用H-L 检验判别模型的拟合优度，评价预测模型的校准度。本模型的P=0.895 (＞0.05)，提示预测模型有较好的校准能力，同时校准曲线也显示，实际预测曲线和模拟预测曲线走势较为一致。

综上所述，EqCO2max 和淋巴细胞计数可用于识别SCAD 的高危患者；基于CPET 与临床数据建立的稳定型冠心病患者临床治疗策略模型，可以为SCAD患者心脏康复的风险评估提供帮助。本研究还存在一定局限性。①本研究是单中心、回顾性病例对照研究，样本量相对较少，可能存在偏倚。②虽然在独立内部队列中验证了评分模型，但缺乏外部验证。针对上述局限性，将在后续研究中，进一步增加样本量；同时积极获取可用的外部数据，进行模型的外部验证，综合评估模型的预测能力。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。