脑白质病变患者脑结构网络小世界属性与认知功能障碍关系的弥散张量成像研究

王金芳，石庆丽，陈红燕，王诗男，姚静璠，冯丽，张玉梅

1.长江航运总医院·武汉脑科医院，湖北武汉市 430010；2.首都医科大学附属北京天坛医院，北京市 100070

认知功能障碍是脑白质病变(white matter lesions,WMLs)的早期症状，起病隐匿，进展缓慢，最终可导致痴呆。目前认知功能障碍诊断主要依赖于患者及家属主诉，往往因患者不能配合或文化程度与认知量表难易程度不匹配而造成误诊。弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)提供了一种安全、无创的影像学检查手段[1]。DTI 通过定量分析水分子在不同方向上扩散的各向异性，显示神经纤维走向和受损情况，提供微观结构、膜渗透性等方面的信息[2]。常用的参数包括平均扩散系数、各向异性分数、弥散系数、径向弥散系数等[3]。

既往关于脑白质病变的DTI 研究较少涉及白质网络拓扑结构的改变。利用扩散张量成像数据，基于图论方法对WMLs患者脑结构网络进行定量研究有重要价值。已有研究者描述了轻度认知障碍[4]和阿尔茨海默病[5-6]患者脑网络的拓扑特性。认知障碍患者存在整合网络破坏[7]。

无论活动或休息状态，大脑结构和功能网络均存在“小世界”特征[8]。小世界网络是一种高效的网络信息处理模型，其特点是具有最小的最短路径长度及最大的网络聚集系数，能以最小成本实现最大网络信息处理速度[9]。目前，基于静息态功能磁共振评估全脑网络小世界属性改变与疾病关系的研究被应用于阿尔茨海默病、多发性硬化、双向情感障碍、创伤性脑损伤和癫痫等疾病[10-12]。

本研究基于DTI，分析WMLs 患者脑结构网络小世界属性及其与认知障碍严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016 年1 月至2017 年12 月，北京天坛医院门诊缺血性WMLs 患者48 例作为患者组，社区招募年龄、性别及受教育程度匹配，脑MRI正常，认知正常的志愿者36例为对照组。

所有患者符合WMLs 神经影像学诊断[13]，均由两名影像科专业人员观察脑MRI，Fazekas 评分[14]≥1 分为WMLs。

纳入标准：①年龄50～80 岁；②右利手；③无心脏起搏器、神经刺激器、人工金属心脏瓣膜、体内顺磁性金属异物植入，无严重幽闭恐怖症、重度高热等MRI采集禁忌症，能配合完成MRI检查；④汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)[15]评分＜8 分，汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评分[16]≤7 分；⑤哈金斯基缺血量表[17](Hachinski Ischemic Scale,HIS)≥7 分；⑥未服用影响认知功能的药物；⑦无影响神经心理检查的疾病，如听力、视力严重障碍，失语，优势侧偏瘫等；⑧签署知情同意书。

排除标准：①精神病史、先天精神发育迟缓；②符合阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆或亨廷顿病等神经系统变性引起的认知功能障碍；CT/MRI 检查提示孤立关键部位大面积梗死、陈旧性脑梗死、脑微出血灶、皮质萎缩等其他脑血管病或大血管病等；③有其他病因导致的痴呆，如中枢神经系统创伤、肿瘤、感染、代谢性疾病，正常压力脑积水，叶酸、维生素B12缺乏，甲状腺功能低下等；④有头部外伤、癫痫史，特殊药物服用史；过去6 个月内确诊为酒精或药物依赖；⑤严重内科疾病，如心、肺、肝、肾功能障碍，重度内分泌、感染性、中毒性脑病，严重胃肠道疾病，肿瘤等。

脱落标准：①未完成MRI扫描或扫描过程中头动＞3 mm，影响图像效果；②研究过程中病情变化，或未完成认知功能量表评分。

本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审查通过(No.KYSB2016-023)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

收集所有被试的个人基本信息，包括年龄、性别、受教育年限等，详细询问被试的吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、脂蛋白代谢紊乱等相关临床基本信息。

1.2.2 神经心理量表评价

由经过专业培训的神经内科医生在安静、无外界干扰的房间进行认知功能评价。采用简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)[18]和北京版蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)[19]进行总体认知功能筛查；对有认知障碍的患者，使用临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)[20]评定认知障碍严重程度。参照美国国立精神病与卒中研究所/瑞士神经科学研究国际协会的血管性痴呆(vascular dementia,VaD)诊断标准[21]，将患者分为血管性认知功能障碍非痴呆组(vascular cognitive impairment non-dementia,VCIND)和VaD组。

VCIND 组：MRI 符 合WMLs 表 现，CDR=0.5分，MMSE ＜24 (初中及以上，受教育年限＞6 年)/20(小学，受教育年限≤6 年)/17 (文盲)分，MoCA ＜26分。

VaD 组：MRI 符合WMLs 表 现，CDR ≥1 分，MMSE ＜24(初中及以上)/20(小学)/17(文盲)分，Mo-CA ＜26分。

VCIND 组和VaD 组各有1 例因严重脑萎缩被排除，最终VCIND 组30 例，VaD 组16 例完成研究。三组间性别、年龄、受教育程度、体质量指数和血管相关慢性病发病率无显著性差异(P＞0.05)。患者组MMSE 和MoCA 评分显著低于对照组(P＜0.001)。见表1。

表1 各组间一般资料比较

1.2.3 影像学数据采集与处理

采用3.0 T 超导型磁共振成像系统(德国西门子公司)采集数据。被试仰卧于检查床上，头部固定，扫描期间保持平静、清醒，不进行思考等活动。

采用单次激发弥散加权回波平面成像脉冲序列，TR 4900 ms，TE 93 ms，扩散敏感系数b 值1000 s/mm2和0 s/mm2，b 值1000 s/mm2的扩散敏感梯度方向20 个，b 值0 s/mm2只采集单幅无弥散张量图像，层厚4 mm，层间隔4 mm，矩阵128×128，视野1380×1380 mm。

所有影像学数据由专业人员进行后处理。数据预处理使用PANDA 软件包(http://www.nitrc.org/projects/panda/)完成[22]。

定义网络节点和边后，进行二值网络分析。如果两个区域间的纤维数＞3，则网络边为1，否则为0。构成由90×90 对称矩阵表示的二进制网络。网络效率分为全局效率和局部效率，分别反映信息在网络整体和局部的传递能力。小世界网络与其相应的随机网络和规则网络相比，同时具有较高的全局效率和局部效率，被认为是一种优化的拓扑结构。

采用GRETNA 软件[23]对网络矩阵进行Small World 分析，参数包括聚类系数(Cp)和最短路径长度(Lp)。小世界属性[24]分析采用Watts 等[25]的定义：如果网络相对于随机网络具有较大的标准化聚类系数γ 和近似标准特征路径长度λ，即同时满足γ ＞1 且λ ≈1，或小世界属性值(σ)=γ/λ ＞1，则该网络具有小世界特性，σ越大，网络的小世界属性越强。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据处理。一般资料中的计量资料服从正态分布，以()表示，组间比较采用单因素方差分析。计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验。三组间小世界参数比较采用单因素方差分析。以性别、年龄和受教育程度作为控制变量，小世界参数值与MocA和MMSE评分进行Pearson相关分析。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 脑结构网络分析

患者组和对照组DTI 脑结构网络均符合小世界特征。患者组全局效率、局部效率、Lp、Cp 均发生改变(P＜0.05)，小世界属性γ、λ 和σ明显改变(P＜0.01)。见表2。

表2 各组间脑网络参数比较

2.2 相关性分析

小世界属性值均与MoCA 总分相关(P＜0.05)，与MMSE总分无显著性相关(P＞0.05)。见表3。

表3 脑结构网络小世界属性值与认知功能评分的相关性

3 讨论

本研究显示，基于DTI 构建的WMLs 患者脑结构网络具有明确小世界特征，与之前的研究一致[26]；但其小世界属性发生改变；小世界属性值与临床认知功能评分相关，小世界属性越强，认知功能越好。

人脑被认为是一个复杂而高效的神经网络，具有高效信息处理能力[27-28]。这种拓扑结构与认知功能有关[29-30]。本研究显示，WMLs 痴呆患者Lp 更长，全局效率更低。

Lp 是对不同皮质区域间进行信息处理的一种度量[31]。大脑区域之间的信息交互是认知过程的基础[32]。WMLs 痴呆患者Lp 更长，提示信息处理环路受到干扰。全局效率是度量网络中信息传输和综合处理能力的指标。WMLs 痴呆患者全局效率下降，提示WMLs导致脑结构网络信息传输障碍。

一项对老年人的研究发现[33]，小世界属性降低与接受刺激的神经元敏感性降低有关。WMLs 会对信息传输和功能集成之间的最优平衡产生负面影响[34]。WMLs 患者小世界属性降低，可能与白质损伤导致局部网络连接中断有关。网络在局部专门化和全局集成之间进行优化平衡时，表现为小世界拓扑结构[35]。WMLs 患者脑结构网络发生重组，失去最优信息处理能力[36]。

认知功能障碍与许多因素相关，包括较低的连接度、较低的全局和局部效率、较长的绝对路径长度和较低的小世界属性等[37]。本研究显示，WMLs 患者MoCA 评分与小世界网络属性参数相关，患者小世界特征越低，认知功能评分越差。本组WMLs 患者MMSE 评分大致正常，对认知障碍筛查敏感性偏低，与小世界属性值相关性不显著；间接提示小世界属性改变可作为WMLs患者认知功能障碍的敏感评价指标之一。

综上所述，本研究发现，WMLs 患者脑结构网络小世界属性降低，小世界属性降低与总体认知功能降低相关，推测脑结构网络效率下降可能是WMLs相关认知功能障碍的病理基础。

本研究尚有一定局限性，还需结合脑功能网络共同分析，从而建立脑网络变化与认知功能的完整关系；本研究以认知功能障碍严重程度进行分组，可能存在脑白质结构损伤程度的偏倚；且未对局部区域网络进行分析。未来需进一步增加样本量，开展更为全面的、临床认知与影像学白质损伤程度相结合的分层研究，多维度探究WMLs 患者脑网络与认知功能的关系。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。