胰岛素生长激素激发试验与可乐定生长激素激发试验在矮小症儿童中的应用比较

马祎喆，舒 豪，林士霞，万 俊

江苏省江阴市人民医院儿科，江苏江阴 214400

矮小症指在相似生活环境下，同种族、性别和年龄的个体身高低于健康人群平均身高2个标准差，或低于第3百分位数[1]，其病因复杂，包括遗传、生长过程中的环境因素，以及性早熟等与内分泌有关的疾病因素，并且这些因素之间可能存在相互作用，其中以生长激素缺乏症(GHD)和特发性矮小最为常见[2]。 GHD的诊断依赖于检测血清中生长激素(GH)的水平，但由于生理条件下GH呈现脉冲式分泌，随机测定血清中GH水平不能准确地反映机体分泌GH的情况，因此目前临床上用GH激发试验评价GH分泌情况，也是诊断GHD的“金标准”。由于任何一种激发试验都存在一定局限性[3]，因此我国的矮身材儿童诊治指南及国际上GHD诊治指南均建议采用作用方式不同的2种药物进行激发试验[1-2,4]，其中一种为促进生长激素释放的药物(可乐定、左旋多巴等)，另一种为抑制生长抑制素释放的药物(胰岛素、精氨酸、溴吡斯的明等)。本研究拟比较临床上常用的胰岛素GH激发试验与可乐定GH激发试验的GH峰值、达峰时间及安全性是否存在差异。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年10月至2020年10月江阴市人民医院儿科收治的诊断为矮小症的133例患儿的临床资料，纳入标准：根据中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组2008年制订的儿童诊治指南[4]，选取个体身高低于健康人群平均身高2个标准差者或低于第3百分位数者(本研究采用的身高标准参考文献[5])。排除标准：(1)甲状腺功能减退者；(2)肾上腺功能减退者；(3)严重肝肾功能损伤者；(4)严重贫血及营养不良者；(5)患有癫痫及严重心脑血管疾病者。最终入组病例111例，其中男46例，女65例，平均年龄(8.34±2.60)岁。

1.2方法 患儿入院后床位医生予儿童矮身材相关疾病宣教，护士予相关检查流程宣教，并进行肝功生化检查及甲状腺功能五项、肾上腺、促肾上腺皮质激素水平检测，每位患儿分别在不同日行胰岛素(0.075 IU/kg静脉注射)GH激发试验和可乐定(4 μg/kg)GH激发试验。禁止患儿在试验中剧烈运动，尽可能保持平卧状态进行试验。若患儿推注胰岛素后血糖低于2.8 mmol/L，或比注射前降低50%以上为有效刺激；若患儿推注胰岛素后血糖仍大于2.8 mmol/L，需追加上次胰岛素剂量的半量，追加后血糖仍未下降至2.8 mmol/L以下则为当日胰岛素GH激发试验失败，需次日再次行胰岛素GH激发试验[6]，若血糖水平判定为有效刺激，予胰岛素静脉注射后 30、60、90、120 min 采血测GH水平，同时监测血糖。外周血GH水平检测使用美国贝克曼库尔特生产的UniCel DxI 800免疫分析仪。比较2种 GH激发试验的GH峰值、达峰时间及不良反应发生情况。胰岛素GH激发试验不良反应判断：胰岛素使用后如出现心悸、冒冷汗、头晕、精神症状、肌肉抽搐、震颤、行为改变、昏迷等症状。可乐定GH激发试验不良反应判断：患儿如出现恶心、呕吐、嗜睡、体位性低血压等症状。

2 结 果

2.1胰岛素GH激发试验和可乐定GH激发试验的GH峰值比较 胰岛素GH激发试验GH的峰值为(6.29±4.52)ng/mL，而可乐定GH激发试验的GH峰值为(7.45±4.44)ng/mL，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2胰岛素GH激发试验与可乐定GH激发试验达峰时间比较 胰岛素GH激发试验有83例(74.77%)患儿在30 min GH分泌达到峰值，28例(25.23%)在60 min GH分泌达到峰值；可乐定GH激发试验有3例(2.70%)患儿在30 min GH分泌达到峰值，84例(75.68%)患儿在60 min GH分泌达到峰值，18例(16.22%)在90 min GH分泌达到峰值，6例(5.41%)在120 min达到峰值，见表1。以60 min为观察时间点，2种试验60 min达峰率差异有统计学意义(P<0.05)，胰岛素激发组60 min内GH分泌达峰率为100.00%，可乐定激发组60 min达峰率为78.38%，存在峰值延后现象，120 min达峰者占5.41%。

表1 胰岛素GH激发试验与可乐定GH激发试验达峰时间比较

2.3胰岛素GH激发试验与可乐定GH激发试验不良反应的比较 在胰岛素GH激发试验中，有12例患儿出现心悸、冷汗、头晕等轻度不良反应，无神志改变、昏迷等严重低血糖不良反应，上述患儿经进食或静推葡萄糖后症状均消失。可乐定GH激发试验有6例患儿出现恶心、呕吐等胃肠道反应，10例出现嗜睡症状，休息后症状均消失；5例出现活动后面色苍白、头晕等症状，测量血压低于正常，予卧床休息、抬高下肢后1 h内症状均消失。胰岛素GH激发试验低血糖不良反应及可乐定GH激发试验不良反应发生率分别为10.81%和18.92%，差异无统计学意义(P=0.90)。

3 讨 论

GH是由腺垂体嗜碱细胞合成和分泌的单链多肽，由191个氨基酸组成，参与调节骨代谢，促进生长[7]。GH缺乏是引起儿童生长迟缓、身材矮小的常见因素之一。儿童GHD病因多样，临床主要表现为矮小，可伴有一种或多种垂体激素缺乏，重组人GH对于单纯性GHD的治疗效果好[8]，误诊或漏诊会使患儿的终身高受损，而如果将其他的疾病误诊为GHD，将会增加不必要的医疗支出，更会延误患儿的诊治，因此正确诊断极为关键。儿童期GH每日分泌量高于成人，在青春发育期更为明显。但GH的自然分泌呈脉冲式，约每2～3 h出现一个峰值，夜间入睡后分泌量升高，这种分泌与下丘脑、垂体、神经递质及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个体差异性，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血GH水平不能真正反映机体的GH分泌情况[9]。经典的GH刺激试验分为生理性刺激试验(睡眠试验、运动试验)和药物刺激试验。生理性刺激试验在儿童中应用受限，难以获得可靠资料，而药物刺激试验借助于胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴等药物促进GH分泌，观察血液中GH水平的动态变化，从而了解垂体调节合成与分泌GH的能力[10]。临床上予药物刺激后在一定时间内测定试GH值，目前的判断标准是观察时间内任一时间点GH峰值>10 ng/mL为正常；5～10 ng/mL为GH部分缺乏；<5 ng/mL为GH完全缺乏[11]。但既往研究提示健康儿童和GHD患儿存在GH峰值重叠现象，约15%～25%的健康儿童对GH激发试验的反应不灵敏[12]，因此仍需要大样本量研究来探讨GH峰值分界值的问题，从而制订相应的临床指南。

不同药物激发试验GH分泌的机制不同，胰岛素通过诱发急性低血糖，激活下丘脑单胺类神经元α2受体，促进GH释放激素的分泌，同时抑制GH抑制激素的分泌，进而影响GH分泌[13-14]；而可乐定是α肾上腺受体激动剂，作用于中枢神经系统α2肾上腺素能受体，促进下丘脑GH释放激素释放，促进GH的分泌[15]。本研究中胰岛素和可乐定GH激发试验得到的GH峰值差异无统计学意义(P>0.05)，提示2种激发手段均可反映矮小症患儿GH的释放情况。另外，本研究发现，胰岛素GH激发试验GH分泌于30～60 min达到峰值，可乐定GH激发试验多数于60～90 min达到峰值，60 min内胰岛素GH激发试验GH达峰率明显高于可乐定GH激发试验；且可乐定GH激发试验存在峰值延后现象，有5.41%的患儿在120 min达到峰值，提示可乐定GH激发试验可能存在假阴性结果，临床工作中使用可乐定作为激发手段时可能需要延长GH监测时间以降低假阴性率。

胰岛素GH激发试验主要不良反应为低血糖，如患儿合并未控制的癫痫、甲状腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症时，不建议行此激发手段[14]。可乐定是中枢降压药，主要不良反应为低血压。本研究发现，使用0.075 IU/kg胰岛素静脉注射相对安全，无严重不良反应发生，也未观察到可乐定导致严重低血压性休克的发生，胰岛素GH激发试验和可乐定GH激发试验不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但由于儿科患者的特殊性，进行GH激发试验时应加强对患儿症状及血糖、血压的监测，并备好抢救药物，试验全程需要有医生在场，试验前需要对患儿及家长进行相应宣教。

综上所述，胰岛素、可乐定GH激发试验激发效果及不良反应发生率无明显差异，在临床工作中可行胰岛素、可乐定两日序贯激发以评估矮小症患儿GH分泌情况。但本研究样本量偏小，今后仍需要通过增加样本量、进行多中心研究进一步论证。