聚乙二醇洛塞那肽注射液用于2 型糖尿病患者的随机对照试验

李 蕾 王 飞 李 敏 蒋 升▲

1.新疆医科大学第一附属医院内分泌科，新疆乌鲁木齐 830054；2.新疆维吾尔自治区英吉沙县人民医院内分泌科，新疆英吉沙 844500

随着我国生活水平的不断改善及人口老龄化的不断加剧，2 型糖尿病发病率呈上升趋势。据统计我国2 型糖尿病患病率高达11%[1]。2 型糖尿病治疗药物种类较多，为发挥更好的治疗效果目前多采用联合用药方案。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是较常用的降糖药物之一，但由于此类药物仅能皮下注射且给药次数频繁，导致患者依从性较差[2]。聚乙二醇洛塞那肽（PEX-168）注射液是我国自主研发的新型GLP-1 受体激动剂，用药次数明显低于同类药物，能显著提高患者依从性[3]。本研究旨在探讨PEX-168注射液治疗2 型糖尿病的有效性及安全性，以期为PEX-168 注射液的应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年8 月—2019 年8 月新疆医科大学第一附属医院（以下简称“我院”）诊断为2 型糖尿病的患者60 例。纳入标准：①年龄40～65 岁，依据《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[4]明确诊断为2 型糖尿病；②采用饮食控制、运动调节或加用口服降糖药物（≤2 种）1 个月后糖化血红蛋白（HbA1c）仍处于7.0%～9.5%；③体重指数（BMI）25.0～34.9 kg/m2；④同意参与本临床试验并签署知情同意书。排除标准：①PEX-168 注射液过敏；②处于妊娠期或正在备孕；③合并甲状腺功能亢进症、皮质醇增多症等内分泌疾病；④合并严重心、肺功能障碍或肝、肾功能异常；⑤试验开始前决定退出。中止标准：①试验过程中使用非预期用药；②试验中发生严重糖尿病相关并发症；③依从性差，无法遵医嘱进行饮食控制、运动及用药；④要求中止试验。本试验经过我院医学伦理委员会审核同意开展，所有患者及其家属均熟知本试验利弊，同意参加本试验并签署知情同意书。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 降糖方案

患者入院后进行宣教并嘱改变饮食习惯、合理运动。患者监测每日空腹、餐后血糖值。试验流程如下：①导入期（4 周）：符合纳入与排除标准即可进入导入期。②治疗期（12 周）：采用饮食控制、运动调节、加用二甲双胍和/或阿卡波糖4 周后HbA1c仍处于7.5%～11.0%的患者进入治疗期。③随访期（4 周）：12 周治疗期后，患者进入为期4 周的随访期。于治疗期后第4 周评价洛塞那肽的有效性及安全性。患者在进入治疗期前进行随机化，依据随机数字表依次进入L 组和C 组，每组30 例。C 组患者口服二甲双胍片0.5 g/次，2 次/d；阿卡波糖25 mg/次，2～3 次/d。L 组患者在C 组基础上加用PEX-168，用药方式如下：上臂皮下注射0.5 mL/支，1 次/周，可以在一天中任何时间（空腹或进餐后）使用。药物基本特征如下：PEX-168（江苏豪森药业集团有限公司，规格0.5 mL：100 μg，批号：512200203）；盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝有限公司，规格0.5 mg/片，20 片，批号：AMB0120）；阿卡波糖片（拜耳医药保健有限公司，规格50 mg/片，20 片，批号：BJ51695）。

1.3 观察指标

于用药前后抽取外周静脉血，检测患者空腹血糖、餐后2 h 血糖和HbA1c、BMI 水平。记录试验全程两组患者低血糖、恶心、呕吐、头痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件对所得数据进行统计学分析。符从正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，不符从正态分布则采用中位数（M）、四分位数（P25，P75）表示，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料采用例数表示，比较用χ2检验。若四格表中超过20%格子理论频数1～＜5 或者任何一格理论频数＜1，则用Fisher 精确性检验计算精确P 值。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c 及BMI 比较

L 组治疗后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 显著低于治疗前，差异有统计学意义（P ＜0.05）；C 组治疗前后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。L 组治疗后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 显著低于C 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c 及BMI 的比较（）

表2 两组空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c 及BMI 的比较（）

注：t1、P1 值为两组治疗前比较；t2、P2 值为两组治疗后比较。HbA1c：糖化血红蛋白；BMI：体重指数

2.2 两组不良反应及治疗后HbA1c＜7.0%人数的比较

两组低血糖、头痛、呕吐、腹部不适发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。L 组恶心发生率明显高于C 组患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。L 组治疗后HbA1c＜7.0%人数多于C 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应及治疗后HbA1c＜7.0%人数的比较（例）

3 讨论

本研究结果显示，在有效性方面，PEX-168 注射液能够有效降低2 型糖尿病患者空腹血糖、餐后2 h血糖水平。L 组患者治疗后HbA1c水平较治疗前明显降低，该结果与姚璐等[5]的研究结果一致。值得注意的是，经聚乙二醇洛塞那肽注射液治疗12 周后，患者BMI 较治疗前和C 组患者明显降低，该结果提示PEX-168 注射液能够在一定程度上控制2 型糖尿病患者体重。在安全性方面，PEX-168 注射液增加患者恶心发生率，但并未增加低血糖发生风险。另外，尽管本研究中L 组患者呕吐、腹部不适发生率与C 组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），该结果可能与本研究样本量相对较小有关。

GLP-1 受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降血糖的作用[6-8]。艾塞那肽等临床常用的GLP-1 受体激动剂已被证实具有良好的降糖效果[9-11]。然而，艾塞那肽等药物在临床应用中需频繁注射（1～2 次/d），严重影响患者依从性。洛塞那肽作为新型GLP-1 受体激动剂，通过聚乙二醇修饰后使其代谢减慢、作用时间显著延长[12-13]。PEX-168 注射液仅需1 次/周注射，显著降低给药次数，从而增加患者依从性[14-15]。

与传统降糖药物比较，GLP-1 受体激动剂的另一优势在于降糖效应呈血糖依赖性，故不增加低血糖风险[16-17]。李楠等[18]研究显示，PEX-168 注射液连续使用14 周并不增加患者低血糖发生率，本研究结果与李楠等[18]研究结果一致。GLP-1 受体激动剂已被证实具有减轻2 型糖尿病患者体重的效果[19-20]。本研究中患者经PEX-168 注射液治疗后BMI 明显降低。目前研究已经证实，GLP-1 受体激动剂能够延缓胃排空、通过中枢性的食欲抑制控制进食量，从而发挥减轻体重的作用[21-23]。

在不良反应方面，洛塞那肽的不良反应多为胃肠道反应，其中恶心发生率明显升高，呕吐、腹部不适发生率亦有一定程度上升。洛塞那肽所致胃肠道不良反应可能与其延缓胃排空有关[24]。Chen 等[25]研究显示，GLP-1 受体激动剂均有增加胃肠道不良反应的风险，但多为轻、中度，可自行缓解。

本研究尚存在以下局限性。首先，受试验条件所限本研究样本量相对较小，故所得结论尚需进一步验证。其次，因干预药物采用皮下注射方式，但本单位无相应模拟液作为安慰剂，故所得结论可能存在偏倚。最后，本研究纳入对象均为超重患者，故PEX-168 注射液在正常体重患者中的应用效果尚待评估。

综上所述，PEX-168 注射液在治疗2 型糖尿病方面具有较高的有效性和安全性，但在使用过程中应当注意观察患者胃肠道反应。受试验局限性所限，本研究所得结论尚需更多大样本量、高质量临床试验加以验证。