不同剂量重组人生长激素联合小剂量司坦唑醇治疗非生长激素缺乏性矮小症患儿的临床研究Δ

魏 倩，解 欣，王 玉

(1.河北大学附属医院儿科，河北 保定 071000； 2.河北大学医学部临床医学系，河北 保定 071000)

非生长激素缺乏性矮小症是患儿潜在病理状态的身材矮小，而体内生长激素水平正常，该病为儿童期导致身材矮小的最常见原因，包括家族性身材矮小症、青春期发育延迟等[1-2]。目前，对于非生长激素缺乏性矮小症的致病原因尚未明确，现有的研究结果表明，遗传因素、后天发育生长迟缓可能是小儿生长激素水平正常而身材矮小的主要原因。患儿随着年龄的增长，后期可能会出现追赶性生长，但大部分患儿仍会出现身高最终不能达到正常范围，进而导致成人后的矮身材[3-4]。司坦唑醇是一种蛋白同化激素类药物，在临床上被用于慢性消耗性疾病、骨质疏松症、体弱消瘦和小儿发育不良等疾病的治疗，并有良好的治疗效果。近年来的临床报道结果显示，给予矮小症患儿小剂量司坦唑醇治疗，可以提高患儿的生长速率(GV)，但单纯的司坦唑醇治疗并不能获得满意的效果[5-6]。随着研究的深入，研究人员发现重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)对于非生长激素缺乏性矮小症也有较好的治疗作用，并且美国食品药品管理局也批准了rhGH用于非生长激素缺乏性矮小症的治疗[7]。我国对于rhGH用于治疗非生长激素缺乏性矮小症的研究相对较少。本研究基于河北大学附属医院(以下简称“我院”)近期临床实践，对目标患儿给予rhGH联合司坦唑醇进行治疗，并考察不同剂量rhGH对患儿身高的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年1月至2018年1月河北大学附属医院收治的非生长激素缺乏性矮小症患儿99例开展研究。纳入标准：(1)确诊为非生长激素缺乏性矮小症[8]；(2)均为小儿患者，年龄3～12岁；(3)患儿生长缓慢，GV<5 cm/年；(4)患儿对本研究所用司坦唑醇、rhGH等治疗药物无过敏反应；(5)患儿家属自愿加入本研究。排除标准：(1)其他原因导致的矮小症患儿；(2)先天性疾病患儿；(3)严重的肝肾功能不全患儿；(4)依从性差不能配合治疗的患儿。脱落剔除标准：(1)未严格按本研究治疗方案服用药物的患儿；(2)基础资料、临床检测数据缺失的患儿；(3)中途自愿退出本研究的患儿；(4)随访期间失访的患儿。按照随机数字表法将患儿分为A、B及C组，每组33例。三组患儿的性别、年龄、身高和体重等一般资料相似，具有可比性，见表1。

表1 三组患儿一般资料比较Tab 1 Comparison of general information among three groups

1.2 方法

A组患儿采用小剂量司坦唑醇治疗，即给予司坦唑醇片(规格：2 mg/片)口服，1日1次，1次2 mg。B组患儿在A组的基础上联合小剂量rhGH治疗，给予注射用重组人生长激素(规格：16 IU∶5.33 mg/支)，0.1 IU/(kg·d)，皮下注射；司坦唑醇片的给药方法同A组。C组患儿在A组的基础上联合大剂量rhGH治疗，给予注射用重组人生长激素(规格同上)，0.3 IU/(kg·d)，皮下注射；司坦唑醇片的给药方法同A组。A、B及C组患儿均连续治疗1年。

1.3 观察指标

(1)连续治疗1年后，对三组患儿的临床疗效进行观察评估。(2)于治疗前后对两组患儿的身高、GV和身高标准差(HtSDS)进行测量比较。(3)于治疗前后对患儿进行骨龄(BA)、身高年龄(HA)进行检测。BA检测方法为对患儿行左手手腕X线检查，然后将X线检查结果按TW2法对左手腕各骨化中心进行逐个分期，与图谱对照以确定患儿的BA；将X线检查结果与《儿童身高年龄对照表》进行比对，确定患儿的HA。根据检查测量得到的BA、HA，计算患儿治疗前后的BA增加值(ΔBA)、HA增加值(ΔHA)及ΔHA/ΔBA，并进行组间对比。(4)对三组患儿治疗期间的不良反应发生率进行统计对比。

1.4 疗效评定标准

临床疗效评定标准参照相关文献制定[8]:(1)显效,患儿治疗后身高有显著增加，与《儿童身高年龄对照表》(2019版)对比，身高偏差在±2.0 cm内；(2)有效,患儿治疗后身高有一定的增加，与《儿童身高年龄对照表》(2019版)对比，身高偏差在-2.0～-5.0 cm范围内，属于偏矮的范畴；(3)无效,患儿治疗后身高无明显增长，与《儿童身高年龄对照表》(2019)对比，仍然属于矮小的范畴。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 三组患儿临床疗效比较

C组患儿的总有效率明显高于A、B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；同时，B组患儿的总有效率显著高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组患儿临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy among three groups [cases(%)]

2.2 三组患儿治疗前后身高、GV及HtSDS比较

治疗前，三组患儿身高、GV及HtSDS的差异均无统计学意义(P>0.05)。A、B及C三组患儿治疗后的身高、GV及HtSDS均较治疗前明显升高，且C组患儿明显高于B组，B组患儿明显高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 三组患儿治疗前后身高、GV及HtSDS比较Tab 3 Comparison of Ht, GV and HtSDS among three

2.3 三组患儿治疗前后ΔBA、ΔHA及ΔHA/ΔBA比较

治疗前，三组患儿ΔBA、ΔHA及ΔHA/ΔBA的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组患儿的ΔBA、ΔHA较治疗前明显升高，ΔHA/ΔBA较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，但三组间的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 三组患儿治疗前后ΔBA、ΔHA及ΔHA/ΔBA比较Tab 4 Comparison of ΔBA, ΔHA, ΔHA/ΔBA among three

2.4 三组患儿不良反应发生情况比较

治疗期间，A、B及C组患儿的不良反应发生率分别为6.06%(2/33)、12.12%(4/33)及15.15%(5/33)，三组间两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 三组患儿不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions among three groups [cases(%)]

3 讨论

矮小症即在儿童阶段的身高低于同性别、同年龄、同种族儿童平均身高的2个标准差，GV<5 cm/年，其中非生长激素缺乏性矮小症是矮小症分型中的一种，该病患儿的身材矮小不是由生长激素缺乏而引起的[9-10]。非生长激素缺乏性矮小症的发生，对于小儿患者的生长发育和健康成长有着严重的负面影响，并可能对患儿造成一定的心理负担。因此，有必要对非生长激素缺乏性矮小症患儿给予积极有效的干预。

与雄激素相比，司坦唑醇的雄激素作用弱而蛋白同化作用较强，并且其在体内不能被芳香化为雌激素，因此可用于治疗生长迟缓[11]。本研究中，A组患儿给予单纯的小剂量司坦唑醇持续治疗，患儿的总有效率为39.39%，表明司坦唑醇的应用对于非生长激素缺乏性矮小症具有一定的治疗效果。但司坦唑醇的作用机制尚未完全明确，可能与其能使机体内胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平升高有关，较高水平的IGF-1能够刺激软骨细胞的增殖和分化，进而使患儿的身高有所增加。但随着研究的深入，也有研究结果表明单纯使用司坦唑醇可促使骨骺提早闭合，抵消其促生长、改善身高的正作用，因此，对于非生长激素缺乏性矮小症患儿，司坦唑醇应小剂量给药，并且不能长时间持续给药[12]。

对于非生长激素缺乏性矮小症，仍需寻找其他更为有效的治疗方案。该病的发生虽然不是由于生长激素缺乏引起，但相关的国内外学会机构均批准rhGH用于该病的治疗，对于rhGH治疗剂量的选择，各治疗指南中并无明确的定论[13]。本研究对目标患儿给予rhGH联合小剂量司坦唑醇治疗，并设置了单纯司坦唑醇组(A组)和低、高rhGH剂量组(B、C组)。通过疗效对比发现，相比于单纯司坦唑醇治疗，rhGH联合小剂量司坦唑醇能够进一步提高非生长激素缺乏性矮小症患儿的治疗效果，且随着rhGH剂量的增加，临床疗效显著升高。在患儿身高、GV及HtSDS对比中，治疗后A、B、C组患儿的身高、GV及HtSDS均有显著升高，且C组高于B组，B组高于A组，表明rhGH能够显著提高非生长激素缺乏性矮小症患儿的身高和GV，并呈剂量依赖性，与既往临床报道的结果基本吻合，本研究的结果佐证了大剂量、长疗程rhGH可以用于非生长激素缺乏性矮小症的治疗[14-15]。这是因为rhGH进入人体后，患儿机体内GH处于高浓度水平，可刺激生长激素受体，提高生长激素受体对GH的敏感性，进而促进患儿GV的提高[16-17]。对于增大rhGH治疗剂量是否会给非生长激素缺乏性矮小症患儿带来青春期发育提前、骨骼成熟加速的风险，是临床备受关注的问题。本研究中，三组患儿治疗后的ΔBA、ΔHA升高，ΔHA/ΔBA降低，但三组患儿间的差异均无统计学意义(P>0.05)，表明增加rhGH剂量或者给予高剂量rhGH并未增加患儿的BA、HA，未出现因增加rhGH治疗剂量导致患儿BA提前的现象，未影响患儿的生长潜能。但因本研究的观察年限仅为1年，是否有远期的不良影响仍有待进一步观察评价，这也是本研究的局限和不足。在治疗安全性方面，三组患儿治疗期间的不良反应发生率均处于较低水平，且组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示该联合治疗方案的安全性良好，与既往相关报道的结果基本一致[6]。

综上所述，rhGH联合小剂量司坦唑醇治疗非生长激素缺乏性矮小症患儿的疗效显著，可提高患儿的GV和身高，且大剂量rhGH的作用更为明显。rhGH的应用不加速患儿的骨骼成熟，不影响患儿的生长潜能，治疗安全性良好。因此，对非生长激素缺乏性矮小症患儿给予大剂量rhGH治疗有较高的临床应用价值，可为该类疾病的治疗提供新的可选方案。