坤泰胶囊治疗女性更年期失眠伴焦虑抑郁的有效性和安全性的系统评价

(1 北京市大兴区妇幼保健院，北京 102600；2 首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；

3 北京市中医研究所，北京 100010；4 北京大学第一医院，北京 100034)

更年期综合征是指妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列以自主神经系统功能紊乱为主，伴有神经心理症状的一组症候群。主要临床表现为月经不调、潮热出汗、烦躁易怒、眩晕耳鸣、心悸失眠等，多发于40～60岁[1-2]。文献报道[3]，中年女性失眠的患病率高达42.7%，约为男性的1.4倍，该比例在45岁以上人群中甚至增加至1.7倍。治疗更年期失眠的药物种类较多，如艾司唑仑片，可以改善睡眠质量，让患者快速进入睡眠状态，但是疗效维持时间短，无法根治失眠，且长期服用易产生依赖[4]。中医认为更年期综合征属于“绝经前后诸证”范畴，病因主要为天癸衰少、气血失调、肾气虚亏，提倡治疗以补肾气、滋阴养血、调理阴阳为主[5]。坤泰胶囊由东汉张仲景《伤寒论》中“黄连阿胶汤”化裁而来，具有滋阴清热、安神除烦的功效，用于绝经前后诸证阴虚火旺者，症见潮热面红、自汗盗汗、心烦不宁、失眠多梦、头晕耳鸣、腰膝酸软、手足心热；妇女卵巢功能衰退更年期综合征见上述证候者[6]。本研究综合最新研究结果，通过Meta分析评价坤泰胶囊治疗女性更年期失眠伴焦虑抑郁的有效率、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)评分、抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)评分以及不良反应，旨在全面客观地认识坤泰胶囊治疗女性更年期失眠伴焦虑抑郁的作用，为临床医学决策提供证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1研究类型

国内外关于坤泰胶囊治疗女性更年期失眠伴焦虑抑郁的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和半随机对照试验(quasi-randomized control trial，qRCT)，语种仅限为中文和英文。

1.1.2研究对象

符合失眠伴焦虑抑郁诊断标准的更年期女性患者。失眠标准[7]：入睡时间>30 min，早醒，夜间醒来次数≥2次，总睡眠时间<6 h，症状持续3个月以上。焦虑标准[7]：SAS评分>50分。抑郁标准[7]：SDS评分>50分。更年期必须符合相关中医或西医更年期综合征的诊断标准。西医诊断标准参照《中华妇产科学》[8]中更年期综合征的诊断标准制定：① 出现月经周期紊乱，阴道干涩。② 血清雌二醇(estradiol，E2)<20 pg/ml，促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)>40 U/L。③ 存在神经精神症状，如忧虑、抑郁、烦躁、易激动、失眠。④ 妇科检查无卵巢、子宫及乳腺恶性病变。中医诊断标准参照《中医妇产科学》[9]中绝经前后诸证的诊断标准制定：精神抑郁、失眠盗汗、烦躁不安、腰膝酸痛、五心烦热、乏力潮热。

1.1.3干预措施和对照措施

干预组予以坤泰胶囊进行干预治疗，对照组予以艾司唑仑片进行基础治疗。

1.1.4结局指标

主要结局指标：睡眠改善总有效率。次要结局指标：SAS评分、SDS评分、不良反应。

1.1.5排除标准

① 重复发表的文献。② 非随机对照研究。③ 数据资料不全或数据有问题的文献。

1.2 检索策略

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、中国知网(CNKI)、维普数据库和万方数据库，检索时限均为从建库至2020年7月。为全面纳入文献，采用其他检索策略进行补充，如收集会议论文、通过Google学术搜索相关文献等。文献检索语种为英文和中文。

采用自由词与主题词相结合的方式进行检索。中文检索词包括更年期、更年期综合征、失眠、失眠症、入睡和睡眠障碍、焦虑、焦虑症、焦虑情绪、抑郁、抑郁症、抑郁情绪、坤泰胶囊、对照试验、临床试验等；英文检索词包括menopause,menopause syndrome,insomnia,sleep and sleep disorders,psychological disorder,anxiety,anxiety disorder,anxiety mood,depression,depressive disorder,depression mood,Kuntai capsule,controlled trial,clinical trial等。以SinoMed为例，先进行主题词检索，检索的主题词：“更年期综合征”“失眠”“失眠症”“入睡和睡眠障碍”“焦虑”“焦虑症”“抑郁”“抑郁症”“随机对照试验”“临床对照试验”。再结合主题词与自由词进行检索，检索策略见图1。

图1 SinoMed检索策略及结果

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

2名调查人员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇到分歧，讨论解决或交第三方协助裁定，缺少资料的尽量与原作者联系予以补充。采用自制的excel提取资料，提取的内容主要有：作者、文章发表年份及杂志、研究对象的基本特征、各组样本数、干预组措施、对照组措施、疗程、随机方法、结局指标和结果测量数据。参照Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的风险偏倚评估工具[10]，评估纳入文献的偏倚风险，对随机分配方法(选择偏倚)、分配方案隐藏(选择偏倚)、受试者与研究者盲法(执行偏倚)、结果评估盲法(检测偏倚)、结果数据完整性(失访偏倚)、选择性报告研究结果(发表偏倚)、其他偏倚共7个条目分别作出偏倚风险的判定，包括高风险、低风险和未知风险，利用Revman 5.4软件绘制文献的偏倚风险评估图。

1.4 统计分析

应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)为疗效指标，连续型变量采用均数差(mean difference，MD)为疗效指标，并给出95%可信区间(confidence interval，CI)。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型；若各研究结果间存在统计学异质性[11]，则分析异质性来源，排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.10)，同时结合I2定量判断异质性的大小。I2大于50%时存在明显异质性，值越高异质性程度越高，如纳入文献较多，可做“漏斗图”分析是否存在发表偏倚[11]。Meta分析时，采用符合方案数据进行分析(检验水准为α=0.05)。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过检索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、SinoMed、CNKI、维普数据库和万方数据库以及Google学术，初步检索到中文文献33篇，英文文献1篇。阅读文献题目和摘要从34篇文献中筛选出11篇文献。阅读全文后，排除7篇不符合纳入标准的文献(3篇研究对象不符，2篇干预措施不符，1篇对照措施不符，1篇随机方法不符)。最终有4篇中文文献符合基本要求纳入Meta分析，共364例患者。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价

纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

根据Cochrane系统评价员手册对文献进行偏倚风险评估。纳入的4篇文献中，2篇文献采用随机方法，未具体描述；另外2篇描述了具体分组方法。4篇文献均完整报告每个主要结局指标的数据，无选择性报告结果的情况。纳入文献的偏倚风险评估图见图3。

图3 纳入文献的偏倚风险项目判断

2.3 Meta分析结果

2.3.1有效性

4篇文献均报道了坤泰胶囊与艾司唑仑片治疗后睡眠改善总有效率，各研究的异质性低(I2=29%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，干预组治疗后睡眠改善总有效率高于对照组，且有统计学差异[RR=1.20，95%CI(1.11，1.30)，P<0.0001]。见图4。

图4 两组治疗后睡眠改善总有效率Meta分析

2.3.2SAS评分

4篇文献中，3篇报道了坤泰胶囊与艾司唑仑片治疗前和治疗后SAS评分，各研究的异质性偏高(I2=100%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，干预组治疗后SAS评分低于对照组，且有统计学差异[MD=-10.09，95%CI(-17.12，-3.07)，P=0.005]。见图5。

图5 两组治疗后SAS评分Meta分析

2.3.3SDS评分

4篇文献中，3篇报道了坤泰胶囊与艾司唑仑片治疗前和治疗后SDS评分，各研究的异质性偏高(I2=99%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，干预组治疗后SDS评分低于对照组，且有统计学差异[MD=-9.25，95%CI(-16.04，-2.46)，P=0.008]。见图6。

图6 两组治疗后SDS评分Meta分析

2.3.4不良反应

4篇文献中，2篇报道了不良反应，如恶心、呕吐，各研究的异质性低(I2=33%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，干预组不良反应发生率低于对照组，但无统计学差异[RR=0.50，95%CI(0.16，1.61)，P=0.25]。见图7。

图7 两组不良反应Meta分析

2.3.5漏斗图

因各项结局指标的文献数量均低于10篇，故未进行漏斗图的绘制。

3 讨论

更年期激素治疗能缓解更年期综合征的潮热、骨质疏松、泌尿生殖道萎缩等症状[16]，但对于有激素治疗禁忌症的患者不宜采用。中医理论认为，女性更年期综合征以“阴阳虚损、气血不足”为本、“肝郁或气滞或火旺”为标，中老年妇女肾精亏虚、脏腑功能失调，导致心肾不交、心神不宁，引发失眠[17]。坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓组成，方中熟地黄为君药，黄连、白芍、阿胶为臣药，黄芩、茯苓为佐药。熟地黄补血滋阴、益精填髓，黄连清热泻火、清心除烦，二药合用，滋阴降火、交通心肾，可治疗阴虚火旺引起的发热、出汗、心烦、不眠。白芍养血敛阴、阿胶补血养阴止血，与熟地黄配伍，可增强后者滋阴养血作用。黄芩清热泻火，可助黄连清热泻火之力，且黄芩泻肺，肺为肾上源，亦可清肾也。茯苓健脾，为补肾精提供源泉，又能安神，可治虚烦不眠[18]。

本研究系统性回顾了坤泰胶囊治疗女性更年期失眠伴焦虑抑郁的有效性和安全性，纳入4篇文献，共364名患者。4篇文献均为已发表的中文文献，但存在方法质量与报告结果不足的问题，文献均提及随机分组，但其中2篇无具体随机方法，均未报告是否进行分配隐藏，故研究质量不高。Meta分析结果显示，有效性方面，坤泰胶囊改善睡眠质量总有效率是艾司唑仑片的1.20倍，提示坤泰胶囊可有效改善睡眠质量，且作用优于艾司唑仑片。SAS评分和SDS评分方面，坤泰胶囊的评分均低于艾司唑仑片，说明坤泰胶囊在改善睡眠质量的同时还可以改善抑郁或焦虑情绪。不良反应方面，2篇文献报道了不良反应，如腹胀、恶心、头晕、乏力、乳房胀痛，症状都比较轻，且在患者可承受范围内，说明坤泰胶囊的安全性较高。

本研究存在一定的局限性。其一，虽然使用了广泛的搜索策略，但纳入的文献数量有限，治疗周期短，且观察指标较少。其二，所有的文献均来自中国，且都是单中心的，故研究结果不一定适合其他国家。其三，纳入的文献存在偏倚风险，存在降低Meta分析结果可靠性的风险。基于上述问题，以后可从以下两方面进行调整，进行深入的研究。一方面，设计和开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验；另一方面，规范纳入标准、结局指标的选择，注意不良反应，并进行随访以提高临床证据的水平。

综上所述，坤泰胶囊治疗女性更年期失眠伴焦虑抑郁的疗效确切，尤其适用于有西药禁忌症的更年期综合征患者，且安全性较高。但因纳入文献数量和质量有限，还需要大量高质量的临床试验进一步证实其有效性与安全性。