服用利福平后2 h和6 h血药浓度作为药峰浓度指导临床用药的可行性研究

赵 凯，温立鸿

(郑州大学第二附属医院检验科，郑州 450000)

利福平作为广谱抗菌药物，被广泛运用在抗结核治疗的方案中，同时其属于浓度依赖型杀菌剂，具有较高的应用价值。有相关研究显示[1]，利福平的抗结核作用通常与其血药浓度存在密切相关性。目前，临床上认为利福平在患者用药期间可能存在吸收不良或者延迟吸收的现象[2]，既往使用单一时间点进行血药浓度监测的方式极易产生误差。因此，若能对其用药后2 h和6 h时间点的血药浓度(即C2h和C6h)进行监测，可进一步提升监测结果的准确性，从而完全了解患者机体中利福平的血药浓度改变[3-4]。但目前临床相关报道极少，本文对此开展临床试验，选择本院2018年3月～2020年4月纳入的活动性结核病患者115例作为研究对象，分析服用利福平后C2h和C6h作为药峰浓度指导临床用药的可行性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2018年3月～2020年4月纳入的活动性结核病患者115例为研究对象。其中，男性60例，女性55例；年龄22～67岁，平均年龄(41.25±1.34)岁；单纯肺结核93例，多系统结核22例；初中及以下学历40例，高中学历43例，大专及以上学历32例。本研究一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究获得本院伦理委员会批准通过(伦理批件号IRB-2018-257)。

纳入标准：① 均符合《中国结核病病理学诊断专家共识》[5]中的诊断标准，并在本院接受标准治疗方案(H-R-Z-E/4H-R)治疗者。② 患者与家属签订知情同意书。③ 患者基础信息完整，参与整个试验。

排除标准：① 感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者。② 使用抗结核药物的同时服用其他药物者。③ 存在精神方面疾病或者交流障碍者。④ 吸烟或有酗酒史者。

1.2 研究方法

所有患者使用H-R-Z-E/4H-R治疗超出1周，其中利福平片(常州制药厂有限公司，国药准字H32021677,规格0.15 g)依据450～600 mg/d剂量空腹顿服，血药浓度处于稳态，检查当天清晨要求患者进食少量早餐，休息2 h后使用H-R-Z-E/4H-R，分别在用药后2 h和6 h收集患者外周血(2 ml)，对其血清进行分离，并选择安捷伦1290高效液相色谱仪(深圳市三莉科技有限公司)，检测利福平的血药浓度。同时，将国际通用的利福平药峰浓度(Cmax)目标值8～24 μg/ml作为评价标准[6]。若患者C2h和C6h值不足Cmax者，判定成吸收不良，并纳入低血药浓度组；若C2h和C6h值任意一项处于Cmax范围内，可纳入正常血药浓度组；最后将Cmax值出现在服药后2～6 h定义为延迟吸收。本研究中115例患者经评价发现，其中18例患者C2h和C6h值不足Cmax，纳入低血药浓度组；另97例C2h和C6h值均有任意一项处于Cmax，纳入正常血药浓度组。

1.3 观察指标

首先观察服用利福平后2个时间点的血药浓度达标结果，并对比低血药浓度组与正常血药浓度组的年龄、性别、体重、利福平使用剂量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白指标情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组相关指标比较

低血药浓度组的年龄、性别、体重、利福平使用剂量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白与正常血药浓度组无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组相关指标对比

2.2 不同时间点的血药浓度达标结果

正常血药浓度组在C2h和C6h血药浓度时达标率高于低血药浓度组，且正常血药浓度组600 mg/d剂量的达标率高于450 mg/d(P<0.05)。见表2。

表2 不同时间点的血药浓度达标结果 n(%)

3 讨论

临床通常利用血药浓度监测的方式来调整用药剂量，通过血药浓度监测可保证治疗结果的有效性与科学性。目前，血药浓度监测已被广泛运用在抗生素及抗肿瘤药物的使用中，并在调整剂量上发挥了较高的应用价值[7]。但在抗结核治疗中，关于血药浓度监测的报道较少，其中利福平的血药浓度监测可通过收集患者外周静脉血的方式，利用高效液相色谱法进行检测[8-9]。

利福平属于脂溶性药物，经口服后的吸收效果可能存在一定的个体差异，既往临床多选择单一时间点进行监测，如用药后2 h监测其血药浓度，并将其结果作为Cmax，但其效果并不明显，难以准确体现出利福平的血药浓度高峰，随后临床利用药动学或用药曲线等理论进行深入探究，发现选择多个时间点来监测血药浓度的效果更好，可显示出利福平在机体内的浓度改变，而其在机体中血药浓度水平对杀灭结核菌的影响较大。以往研究报道中[10-11]，发现药-时曲线下面积与最小抑菌浓度的比值可成为评估一线抗结核药物抑菌活性的药动学指标，但其在测定药-时曲线下面积中的采样工作难度较大，患者难以在短时间内多次接受采血。因此，为了临床更好地治疗和管理患者，尤其针对联合用药或者治疗无好转的患者而言，可在用药后2 h时间点的基础上，加入用药后6 h时间点，可有效鉴别延迟吸收与吸收不良的现象，并有效弥补单一时间点造成的误差。本研究结果可见，低血药浓度组的年龄、性别、体重、利福平使用剂量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白上与正常血药浓度组无统计学差异(P>0.05)；正常血药浓度组在C2h和C6h的达标率高于低血药浓度组，且组内600 mg/d剂量的达标率高于450 mg/d(P<0.05)，可能是因为利福平经过肝微粒体酶氧化代谢，且存在一定的肝药酶诱导功效，长时间使用可提升酶活性，促进药物代谢的速度、降低血药浓度，进而影响治疗结果。而450 mg/d剂量的血药浓度达标率较低，可能难以达到抑菌浓度；600 mg/d剂量的血药浓度达标率较高，可保证抑菌效果。另外，发现C2h监测仍存在一定不足，部分患者可能在用药后6 h到达高峰，因此对C2h较低浓度患者再次进行C6h血药浓度监测具有重要意义，且C2h和C6h的间隔时间较长，极易被患者接受，同时有助于临床操作。除此之外，C2h和C6h的血药浓度监测也说明了早期血药浓度监测时通过单一时间点监测C2h显示利福平血药浓度未达标，但其临床治疗结果良好的原因，经分析发现可能与监测时间点未到达峰时间存在一定相关性。陈明等[12]曾开展试验，选择30例患者进行观察，在使用利福平后4 h进行血药浓度监测，同时选择60例患者进行对照，监测其用药后2 h的血药浓度。结果显示，用药后 4 h 的血药浓度达标者约占76%，由此可以看出用药后4 h时间点可精确展现利福平的Cmax，进一步证明利福平血药浓度的监测时间点对于评估Cmax具有重要意义。本研究选择2 h和6 h时间点进行监测，结果发现正常血药浓度的达标率高达89.69%，说明2 h和6 h时间点同时监测能够准确展现利福平在体内Cmax水平，且2次监测的时长较长，患者容易接受，同时为临床操作提供便利。单一2 h时间点监测的血药浓度达标率较低，但部分患者治疗结果较为理想，考虑是因为监测点未处于达峰时间内，因此证明2 h和6 h时间点同时监测的价值。另外，临床关于利福平低血药浓度的原因尚无统一定论，其可能与糖尿病有关。有报道显示[13]，糖尿病属于药物出现低血药浓度的风险因素之一，但本研究中对患者合并糖尿病结果进行观察，结果发现两组并无统计学差异，说明结核病合并糖尿病患者的利福平吸收情况与单纯结核病患者相似。由于利福平进入机体后，主要经过肝脏代谢，因此针对结核病合并乙型肝炎病毒感染者，其机体是否会因为清除降低后造成利福平浓度增加的机制并不明确，还需要作进一步的临床研究[14]。最后，利福平能够与血清白蛋白发生结合反应，其中游离的利福平才可达到灭菌效果。但有研究指出，大剂量利福平与血清白蛋白结合后，也难以达到饱和状态，证实血清白蛋白并不会对利福平的血药浓度产生影响[15]。在本研究过程中仍存在较多不足，如试验前制定了严格的纳入及剔除标准，但最终选择的观察对象是否合理仍有待商讨；观察对象数量较少，且研究时间较短。因此，临床可纳入更多观察对象，保证其多样性，同时延长试验时长，使其结果存在一定有效性及精确性。

综上所述，服用利福平后2 h和6 h时间点血药浓度可准确展现出利福平在患者机体中的吸收状况。因此，临床实践中，可将2 h和6 h同时作为常规监测时间点，以保证监测结果的精确性。