五气参两：嗅诊的渊源、式微与复兴

于国东 高也陶

现代医学临床体格检查，依靠视、触、叩、听。传统中医则以望、闻、问、切，四诊合参，为临诊必查。嗅诊皆不在其内，或语焉不详。追溯古代嗅诊技术的渊源，探讨其式微的过程，分析使用现代化技术实现临床嗅诊的可能，对于嗅诊的复兴起到有益的作用。

1 嗅诊的定义与概念

嗅诊，是指利用嗅觉判断病人气味与健康或病症之间关系的一种诊断方法[1]。其内涵为：对来自病人皮肤、黏膜、呼吸道、胃肠道、呕吐物、排泄物、分泌物、脓液和血液等气味进行分析，根据其特点和性质，诊断其疾病。其外延为：凡是能够替代人体鼻子嗅觉，对病人所发出的气味进行分析判断的任何事物或技术，都可以属于嗅诊的范围，例如，利用嗅觉敏感的动物或利用现代化高科技仪器来进行嗅诊。嗅诊还可能应用于临床医学的其他部分，如对中药药性的气味分析，可以更高效、更有针对性地指引药物归经，提高治疗效果。

2 嗅诊溯源及其式微

2.1 上古之嗅字

南朝的顾野王(519年～581年)撰写了中国古代第一部按汉字形体分部编排的字典《玉篇》，始收入了“嗅”字。到唐代颜师古(581年～645年)注《汉书》时指出，《汉书·叙传》中的“齅”，即古嗅字。“嗅”字一直使用到现在，并被《现代汉语规范字典》确定为正体。以“口”代“鼻”为嗅字。引出不少对古文的误解。与本文无关，另作讨论。

2.2 中医经典论嗅诊

《黄帝内经·素问·金匮真言论篇》论述五脏之病时说：“肝……病之在筋，其臭臊；心……病之在脉，其臭焦；脾……病之在肉，其臭香；肺……病之在皮毛，其臭腥；肾……病之在骨，其臭腐。”明确阐述了以气味分析诊断，可能是最早的关于嗅诊的记载。

《黄帝内经·灵枢·脉度》：“五藏常内阅于上七窍也。故肺气通于鼻，肺和则鼻能知臭香矣；心气通于舌，心和则舌能知五味矣；肝气通于目，肝和则目能辨五色矣；脾气通于口，脾和则口能知五榖矣；肾气通于耳，肾和则耳能闻五音矣。”论述五藏的功能。耳闻五音，鼻知臭香。

《难经·三十四难》做了更进一步的陈述：“肝色青，其臭臊……心色赤，其臭焦……脾色黄，其臭香……肺色白，其臭腥……肾色黑，其臭腐……”《难经·四十难》：“经言，肝主色，心主臭，脾主味，肺主声，肾主液。鼻者，肺之候，而反知香臭；耳者，肾之候，而反闻声。”《难经·四十九难》：“……当恶焦臭。何以言之？心主臭，自入为焦臭，入脾为香臭，入肝为臊臭，入肾为腐臭，入肺为腥臭。故知心病伤暑得之，当恶焦臭。”是论五脏色、臭也。

2.3 五气参两：嗅诊的规范

3 000年前，《周礼·天官冢宰·医师》：“以五味五谷五药养其病，以五气五声五色眂其死生，两之以九窍之变，参之以九藏之动。”规范了当时医师的三种诊断方法：嗅诊、闻诊和望诊。五气，以鼻-嗅诊区分，臊、腥、香、焦、腐，是嗅觉功能；五声，以耳-闻诊区分，角、商、宫、徵、羽，是听觉功能；五色，以目-望诊区分，青、白、黄、红、黑，是视觉功能。

“气”在中国文化中，涉及许多领域，其意思有太多的扩展，在传统医学中，更是扑朔迷离，若不仔细追本溯源，就可能完全误解。《周礼》所说的“五气”之诊，就是嗅诊，现代中医，已不能充分认识。以至教材中，不知引用祖宗之典，却只引用西方医学[3]。

东汉大儒郑玄(127年～200年)对这一句注为：“三者剧易之征，见於外者。五气，五藏所出气也。肺气热，心气次之，肝气凉，脾气温，肾气寒。五声，言语宫商角徵羽也。五色，面貌青赤黄白黑也。察其盈虚休王，吉凶可知。审用此者，莫若扁鹊、仓公。”

郑玄解释的非常明确：(1)三者是人体内部五藏变化，而表现在外的体征。(2)五气，所指的是人体五藏所出之气，不是天气，不是地气，也不是四时之气，更不是道家玄之又玄之气。但是，郑玄将五藏所出之气，说成寒热之性，热-次热-温-凉-寒。而对五声与五色，所述与《黄帝内经》和《难经》同。《黄帝内经·素问·六节藏象论篇》说：“五气入鼻，藏于心肺，上使五色修明，音声能彰；五味入口，藏于肠胃，味有所藏，以养五气，气和而生，津液相成，神乃自生。”

唐朝王冰(710年～805年)次注《黄帝内经·素问》，对此注为：“天以五气食人者，臊气凑肝，焦气凑心，香气凑脾，腥气凑肺，腐气凑肾也。”认为五藏所出之气即为五臭：并将五味、五臭与五脏相关联。故《周礼》“五气”诊断，是为嗅诊。

嗅气、闻声和望色是《周礼》临床人体检测的三个客观体征，再与九窍之变和九藏之动对照参比(参两)，始得诊断。有如当今提倡的循证医学。遗憾的是，周朝以后，包括《黄帝内经》《难经》这样的经典，都没有详细描述有关嗅诊的内容。

1723年，清代中医林之翰博采《黄帝内经》《难经》《伤寒杂病论》《脉经》等古典医籍理论及先哲精髓，并加详注，著《四诊抉微》八卷。未涉及嗅诊。现代中医诊断学教材，始在闻诊中加入嗅诊，其内容并非《周礼》与中医经典所述嗅诊内容。

2.4 西方经典论嗅诊

《希波克拉底著作·格言·Ⅳ》：“如果病人尿液中有血、脓和絮片状物，以及气味恶臭，提示膀胱溃疡。”《希波克拉底著作·格言·Ⅴ》：“患有甲状旁腺炎的病人，咳出浓痰在烧煤上，气味恶臭，病将不愈。”这种气味是细菌或受感染后组织代谢产物、长链脂肪酸的初始热解，释放出挥发性碳氢化合物，或脂质过氧化物。2 500年前的西方医生清楚地认识到，疾病-宿主的相互作用可以改变身体排泄物，如汗液、阴道液、尿液、痰等的气味。

中世纪，盖伦医学理论一统医学领域时，嗅诊仍然是临床医学最可靠的诊断方法之一。很长时间内，人们都着迷于通过嗅诊来诊断传染病，这样可以减少接触病人，降低医生被病人传染的几率。例如，把病人的痰置于火中，可以通过其产生的气味，诊断是否患结核病。

最典型的例子就是产气荚膜梭菌(clostridium perfringens)，感染后在皮肤与软组织间产生气性坏疽，具有一种特殊的气味。在抗生素还没有发展起来前，临床医生就掌握了这一嗅诊技术。在第一次和第二次世界大战中，许多士兵罹患气性坏疽，死亡率达50%，没有诊断工具，只能凭着这一嗅诊经验做出鉴别诊断[4]。

医生还能够凭着嗅诊鉴别诊断出感染的细菌，如果伤口感染的是铜绿假单孢杆菌(pseudomonas aeruginosa)，则其气味与坏疽不同，嗅到的是一种水果味；而细菌性阴道炎，则嗅到的是一种特别的鱼腥味[5]。嗅诊无疑是最为便捷、快速和经济的一种检测方法。

3 嗅诊的复兴

18世纪、19世纪的工业和技术革命改变了医学诊断的历史。20世纪带来了分子水平的检测，在X射线，心、脑电图，超声波，计算机断层扫描，磁共振成像等现代化高科技的临床检测中，嗅诊几乎销声匿迹。

3.1 转折点

1971年，两次获得诺贝尔奖的鲍林[6](Linus Carl Pauling，1901年～1994年，1954年获诺贝尔化学奖，1962年获诺贝尔和平奖)首次在呼出的空气中识别出几百种浓度极低(十亿分之一/万亿分之一)的有机挥发物。

1989年，伦敦国王学院医院的两位皮肤科医生，在著名的医学杂志《柳叶刀》上报道了一位术后病理确诊为恶性黑色素瘤的病案，肿瘤厚度(Breslow分级)只有1.86毫米。恶性黑色素瘤的恶性程度较高，一点点恶性细胞，即可全身扩散。这位44岁的女子，养了一只牧羊犬与杜宾犬的杂交犬。一开始，这只雌犬每天都会多次来到她身边，隔着裤子嗅她左侧髋部，每次几分钟。她身体的这个位置有一个与皮肤本色一样的小损害。她不以为意。后来，雌犬每天来嗅的次数越来越多，每次嗅的时间也越来越长。最后，当她穿短裤时，这只狗竟然想要把这处损害咬下来。于是，女子省悟，到诊所求医[7]。

这个倒是与东汉的许慎遥相呼应了。许慎在《说文解字》中，将“臭”字归在“犬”部首，其解释为：“禽走臭，而知其迹者犬也。从犬自。”段玉裁解释：“走臭犹言逐气。犬能行路，踪迹前犬之所至。于其气知之也。故其字从犬自。自者鼻也。”

《柳叶刀》是医学界顶尖的学术期刊。其后类似的报道(如肺癌)常见于报刊。以至有人培训狗来进行嗅诊。2020年5月8日，在当前全球抗疫的紧张时刻，美国宾夕法尼亚大学兽医学院宣称狗能够准确识别出无症状新冠病毒感染人群，正在训练狗通过鼻子嗅闻识别新冠病毒[8]。之后，德国、芬兰也有报道。

3.2 利用动物进行嗅诊

狗的鼻子拥有多达3亿个嗅觉细胞，嗅觉灵敏度是人类的50倍。利用狗在机场、海关等关键部门，嗅出毒物、爆炸物等，屡见不鲜。训练鼠类进行排雷也不少见。

回顾性的研究表明，动物嗅诊通常和标准诊断方法一样精确，甚至超过标准诊断方法。例如，经过训练的老鼠检测痰中的结核分枝杆菌，至少和传统的Ziehl-Neelsen染色一样敏感。有研究表明，经过训练的老鼠嗅诊痰中的细菌，一天可以检测1 680例，精确度可达74%，它们每天可以处理比临床检验师多40倍的标本[9]。还有研究指出，老鼠检测结核杆菌的敏感度可达68%，精确性达到87%[4]。

动物的潜力似乎被低估了，在医学领域，远未充分认识和应用。以上所展示出来的几项研究，对于动物嗅诊在临床上的应用表现出有希望的、有时甚至是惊人的结果。例如，文中6项关于狗的癌症的临床嗅诊的研究，其中位敏感性和特异性分别达到94%和98%。尽管没有直接的比较研究，狗的表现似乎优于电子鼻，在7项癌症的嗅诊研究中，电子鼻的中位敏感性和特异性分别只有75%和92%[5]。

从某种角度来看，动物嗅诊的精确性，超过了其他几个标准的诊断方法[4]。但遗憾的是，这些研究缺乏独立的后续追踪研究。人体气味具有明确的个体特异性，警犬侦测气味作为法律证据，见于《刑事诉讼法》第五十条：(七)勘验、检查、辨认、侦查实验等笔录。在我国，警犬训导员是气味鉴定的鉴定人，是刑事技术人员，具备进行气味鉴定的专业知识和资格。警犬是经过专业训练的合格鉴定犬，具备进行气味鉴定的作业能力和资格，而且，我国的警犬技术工作作为刑事技术工作的一种技术手段，具备气味鉴定的组织形式。

3.3 科技推动嗅诊发展

20世纪60年代末，西方学者提出，鉴于宿主罹患感染性疾病、代谢性疾病以及恶性肿瘤后，疾病发展过程中，机体代谢发生变化，其产生新的代谢产物，气味散发到空气中，产生的不同气味，可以用气相色谱分析法(gas chromatographic method，GC)进行分析，以作为诊断依据之一[10]。这项技术已经在许多领域普遍开展。但是由于机器昂贵，操作繁琐，一时难以在临床普遍开展。但电子鼻作为临床嗅诊仪器，应运而生[5]。

1982年，英国沃里克大学嗅觉研究小组(Warwick Olfactory Research Group)在《自然》杂志上刊登了模拟哺乳动物鼻子嗅觉感受器的装置，电子鼻(electronic nose)或说人工鼻由此登场。这台设备，按照哺乳动物嗅觉系统的两个基本特性,设置了三个半导体传感器，只需要对已知气味的传感器所获得的信号比率进行分析，即可以分辨不同的气味。研究证明，这种电子鼻可以精细地辨别工业生产中的香料、香水和气味[11]。如今，工业生产和安保检测中的电子鼻应用，已经相当普及。

嗅诊在幽门螺旋杆菌的检测中大放光芒。检测幽门螺旋杆菌必须经过胃镜取样，相当麻烦，也给病人带来不必要的痛苦。20世纪90年代，采用气体同位素比值质谱仪测定病人呼气中的CO2的千分差值，以检测幽门螺旋杆菌的方法，开始得到重视[12]。这是嗅诊现代化技术在临床应用的一个重要里程碑。近30年来，这一检测成为诊断幽门螺旋杆菌感染的最流行、准确和通用的非侵入性测试[13]。学者们指出，电子鼻带来的嗅诊技术，有可能彻底改变诊断程序[14]。

2010年，英国的耳鼻喉科医生用电子鼻对急性、慢性鼻窦炎，慢性化脓性中耳炎、外耳炎、鼻前庭炎等常见耳鼻咽喉疾病进行了准确诊断。并成功地鉴定了假单胞菌和葡萄球菌是产生于生物膜上还是产生于非生物膜上。如此精确，可能就连狗的鼻子也达不到这个程度。专家给出结论是，电子鼻技术在耳鼻喉科疾病的快速、无创、床边诊断方面具有巨大的潜力[15]。

4 电子鼻的临床应用前景

电子鼻临床应用，主要是通过检测挥发性有机化合物(volatile organic compounds，VOCs)以进行分析诊断。这一识别，不是检测单一的化学物质，而是收集样品中挥发性有机化合物的气味分子，进行分析比对，产生所谓的“气味指纹”，从而得出结论，与人类的鼻子相当。有研究表明电子鼻能够区分正常人和患有炎症性肠病或糖尿病的人(分离率为97%)。这种非侵入性手段在临床医学上有着广泛应用的可能[16]。

截止到2014年，有学者检索了Medline和PubMed数据库所有关于气体和挥发性有机化合物检测发表的文献。包括电子鼻和离子迁移率谱，以及诸如气相色谱-质谱仪这类可以应用于医学-胃肠病学领域，检测挥发性化合物等生物标志物的研究。得到的结果是，电子鼻和离子迁移率谱仪器在鉴别炎症性肠病、胆汁酸腹泻、结肠癌和对照组之间具有75%～92%的敏感性和特异性。对于肺部疾病，在鉴别肺部恶性肿瘤、肺炎和阻塞性气道疾病方面的敏感性和特异性均超过90%。当气相色谱-质谱仪结合电子鼻时，其敏感性和准确度可以达到：糖尿病92%和膀胱癌90%。结论为对VOCs的精准、可重复性检测，快速诊断的仪器将是当今临床医生可望达到的目标[17]。嗅诊的仪器研究，最早在英国和德国开始，后来法国、荷兰等国家也陆续跟上，且结论一致[18-19]。

必须注意的是，电子鼻能否与动物的嗅觉能力相匹配。例如，狗可以嗅出VOCs的平均浓度不到百万分之0.001[20]， 而电子鼻的阈值是百万分之0.1到5之间，即0.1ppm～5ppm[21]。就像动物的嗅觉不一，电子鼻也具有不同类型，以对应不同的挥发物。相比之下，人类的嗅觉对于不同的物质，阈值介于0ppm～80ppm。例如，氨被人类嗅出，必须达到50ppm。很多动物的嗅觉阈值，比人和电子鼻敏感100倍，说明电子计算机技术的提高，还有巨大的空间[22]。

但是，真正的嗅诊不仅仅是对消化道、呼吸道以及排泄道的气味分辨，来自汗液和皮脂中的气味化合物，不仅能够因病态而产生异样的气味，可供临床诊断参考；在正常情况下，不同的人群或个体也具有不同的气味特征。如男、女性的气味不同，不同种族的气味不同。最新的研究将这些不同指向基因的不同[23]。

5 嗅诊复兴的意义与前景

嗅诊是一种古老的临床诊断方法，但是传承下来的文字，仅仅只言片语。传统中医尤其没有系统的传承。现代中医教材的嗅诊内容，更多的是借用，且与闻诊混淆。厘清嗅诊的源头、传承与理论，对嗅诊发展十分重要。

现代医学也只是在近三十年才开始用现代化高科技手段来实现嗅诊的检测。其检测的无创性及经济性，加之当前还未被普遍认识的精准性，为嗅诊的研究带来极为广阔的前景。嗅诊现代化研究之所以必将飞跃发展，不仅是上述电子鼻的高技术的产业化，更重要的是，对嗅觉研究的基础已经上升到了基因的水平。

人体能够分辨和记忆大约1万种不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么？诺贝尔基金会于2004年将当年的诺贝尔生理学或医学奖授予两名美国科学家Richard Axel和Linda B.Buck，以表彰两人在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中作出的贡献。

两位美国学者于1991年发表论文，宣布他们发现了包括约1 000种不同基因的基因大家族，以及这些基因对应着的相同数目的气味受体种类。之后两人各自独立研究，从分子层面到细胞组织层面清楚地阐明了嗅觉系统的工作原理。他们发现人的鼻腔细胞膜上分布着不同气味受体。人体基因总数中3%，即大约1 000个基因用于对气味受体细胞膜进行编码，以区分不同的气味。而这些细胞与人体大脑有直接联系。气味受体被气味分子激活后，气味受体细胞就会产生电信号，传输到大脑特定区域，进而传至大脑其他区域，结合成特定模式。由此，人体能有意识地感受到丁香花等香味，并在另一个时候想起这种气味[24]。两位科学家还发现，每个气味受体细胞会对有限的几种相关分子做出反应。绝大多数气味都由多种气味分子组成，其中每种气味分子会激活相应的多个气味受体，进而向大脑其他区域传递并组合成一定的气味模式。尽管气味受体只有大约1 000种，但它们可以产生大量的组合，形成大量气味模式，这是人们能够辨别和记忆大约1万种不同气味的基础[24]。

诺贝尔基金会在颁奖声明中说，人类嗅觉帮助我们“确定美好事物。一瓶葡萄佳酿或是一枚野生草莓将激活所有嗅觉因子”。不仅如此，嗅觉还将帮助人类尽早发现疾病。在人类对嗅觉的研究有了更现代化的结论后，古老的嗅诊势将复兴，成为临床医学的最前沿领域，为人类带来极大的福祉。

2020年6月，英国研究人员利用智能手术设备和快速挥发电离质谱，在手术中和活检时采样收集基于血脂成分的挥发性有机气味，非常精准地区分癌组织和非癌组织。该技术超越组织的模式水平识别，揭示潜在的独特代谢特征的生物学机制，确定哪些病人将从给定治疗中受益，其潜力尚有待探索。该研究并揭示激活的PI3K信号在调节花生四烯酸代谢中的重要作用，提出药物和膳食控制相结合的癌症治疗方法[25]。这些代表科学最前沿的研究，提示了古老的嗅诊正在以现代医学最前沿的高技术形式复兴。并给临床诊断带来更新、更早期、更无创的新技术。