硒酵母片治疗甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎的真实世界研究

韩夏，刘喆隆

(华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉 430030)

桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)，又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis)，是自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的一种类型，1912年由日本学者Hashimoto(桥本)首次报道，主要表现为甲状腺自身免疫抗体滴度升高[甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroid globulin antibody，TgAb)]，甲状腺淋巴细胞浸润，伴或不伴甲状腺功能减退，近年来其发病率呈上升趋势[1]。硒是一种微量营养素，广泛存在于甲状腺组织中。硒在抗氧化、维持甲状腺免疫系统平衡以及甲状腺激素的产生中有重要的作用[2]。但目前硒用于临床上HT治疗尚有争议，笔者尚未见硒酵母片治疗HT的真实临床研究数据。本研究在使用硒酵母片的甲功正常的HT临床患者中进行了真实世界研究(real world study，RWS)，观察硒酵母片治疗6个月患者的甲状腺抗体(TPOAb、TgAb)及甲状腺功能[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)]的变化，分析硒酵母片治疗对HT的影响，旨在为HT的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象及入选标准 研究纳入2017年1月—2019年12月在华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科门诊诊治的HT患者。纳入标准：①年龄≥14岁，性别不限；②符合第九版《内科学》中桥本甲状腺炎的诊断标准[3]，甲状腺弥漫性肿大，血TPOAb升高(TPOAb>34 U·mL-1)和血TgAb升高(TgAb>115 U·mL-1)；③血清TSH、FT3、FT4水平正常。排除标准：①甲状腺肿瘤患者；②行甲状腺手术或I131治疗者；③合并其他自身免疫性疾病者；④6个月内使用过硒制剂或糖皮质激素等免疫调节药物者。

1.2研究设计与资料收集 本研究为回顾性研究。纳入的受试者均为门诊诊治的HT患者，按照治疗及复诊需求，患者在初次诊治后的3个月±1周及6个月±1周的时间返院复诊。故笔者对患者进行6个月随访，收集患者治疗起始、治疗3个月时和治疗6个月时的TPOAb、TgAb浓度，以及治疗前后的TSH、FT3、FT4水平，观察上述指标的变化情况。硒酵母片(商品名：西维尔，牡丹江灵泰药业股份有限公司，批准文号H10940161，规格每片50 μg)用法为口服，用量有100，200，300和400 μg·d-1。甲状腺抗体(TPOAb、TgAb)和甲状腺功能 (FT3、FT4、TSH ) 检测均采用电化学发光法(试剂盒生产企业：罗氏诊断公司)。

2 结果

2.1研究人群的一般资料 本研究共纳入187例患者，其中女158例(84.5%)，男29例(15.5%)；患者平均年龄(34.9±9.1)岁；病程中位数12个月，四分位间距为(8，20)。患者中硒酵母片用药剂量共4种：100，200，300和400 μg·d-1，相应的用药人数为：6例(3.2%)、145例(77.5%)、9例(4.8%)和27例(14.4%)，因此本研究中大部分患者使用200 μg·d-1硒酵母治疗方案。所有患者均未接受硒酵母片以外的抗氧化药物或免疫调节药物等对TPOAb和TgAb水平有影响的治疗。

2.2治疗前后TPOAb、TgAb、TSH、FT3、FT4水平比较

2.2.1治疗前后的TPOAb、TgAb、TSH、FT3、FT4水平 经硒酵母片治疗后，TPOAb和TgAb浓度在3个月和6个月时显著下降(P<0.05)，见表1。TSH、FT3、FT4水平治疗6个月后未见明显变化(P>0.05)，见表2。

表1 治疗前后甲状腺抗体浓度比较

2.2.2治疗后甲状腺抗体水平的下降幅度 治疗6个月TPOAb和TgAb的下降幅度显著高于治疗3个月时(P<0.05)。治疗3个月TPOAb和TgAb的下降幅度与治疗第3个月至第6个月之间的抗体下降幅度无明显差异(P>0.05)。治疗3个月和6个月TPOAb下降的幅度均显著高于TgAb的下降幅度(P<0.05)，见表3。

表2 治疗前后甲状腺功能比较

表3 治疗后甲状腺抗体水平下降幅度的比较

2.3抗体下降组与未下降组各因素的比较 硒酵母片治疗6个月后TPOAb下降组和非下降组在年龄、性别、病程、硒酵母片日用剂量以及基线TPOAb浓度方面均未见明显差异(P>0.05)。治疗6个月后TgAb下降组和非下降组在病程和硒酵母片日用剂量上亦未见显著差异(P>0.05)；但TgAb下降组的平均年龄及女性占比均显著低于TgAb未下降组(P<0.05)，TgAb下降组的男性占比及基线TgAb浓度均值显著高于TgAb未下降组(P<0.05)，见表4。

2.4影响因素分析 不同硒用量组间甲状腺抗体的变化未见明显差异(P>0.05)。去除年龄、性别、病程以及抗体基线值等混杂因素的影响后，硒用量对甲状腺抗体的变化仍并未见显著影响(P>0.05)。TPOAb基线值与其治疗6个月下降幅度(r=0.175，P<0.05)呈显著正相关；TgAb基线值与其治疗6个月下降幅度之间未见明显相关性(P>0.05)。年龄、病程与两种抗体的基线值及治疗6个月的下降幅度之间均未见显著关联(P>0.05)。性别仅对治疗6个月TgAb的下降幅度有显著影响(P<0.05)，而且男性患者TgAb下降幅度较女性患者更大[男性vs.女性，36.61(20.5，51.7) %vs.21.39(2.7，33.83)%，Z=-3.288，P=0.001]。

表4 抗体下降组与未下降组各因素的比较

3 讨论

HT是最常见的自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroiditis disease，AITD)，是世界上碘充足地区甲状腺功能减退的主要原因，好发年龄为30～50岁，女性多见，目前认为免疫功能紊乱是HT的重要发病机制，病程后期多出现甲状腺功能减退[1，4]，大多数HT患者在病程后期需要长期替代性使用左旋甲状腺素(LT4)，且不断调整剂量以维持正常甲状腺功能，严重影响患者的身心健康和生活质量。如何保护甲状腺免于自身免疫破坏、延缓甚至阻止甲状腺功能减退是目前HT治疗的研究热点，然而临床尚无公认有效的治疗方案。

硒是人体必不可少的微量营养素，在甲状腺细胞代谢方面，硒可能与抗氧化功能、氧化还原和激素代谢(T4转化为T3)有关，甲状腺是人体中单位组织中硒含量最高的器官，在多种与甲状腺功能和甲状腺激素稳态有关的硒蛋白中，硒元素具有实质性的结构和功能作用，硒缺乏可能与T细胞和B细胞介导的免疫损伤有关，会加重HT的炎症和免疫反应[2]。有几项关于HT患者补硒治疗的临床研究发现，补充硒可以有效降低血清中TPOAb和TgAb水平，改善自身炎症和免疫反应[5-6]。但这些研究的样本量较小，通常仅数十例。而且对研究人群进行了严格的筛选，并予以特定的诊疗措施，虽能显著降低研究的偏倚，但不能完全真实反映临床情况。

RWS是在真实临床、社区或家庭环境下，收集患者的真实诊疗数据，从而评价治疗措施对患者健康真实影响的研究，因此基于临床外部的真实性较好，可以为随机对照研究结果提供有力的补充[7]。本研究的受试者均来自真实临床环境，与随机对照临床研究比较，入排标准较为宽松，研究资料均为真实的诊疗资料，且随访过程中未予以任何干预，旨在观察真实世界中硒治疗对甲功正常的HT患者的影响，是对硒治疗HT的前瞻性随机临床研究的有益补充。

本研究中，使用硒酵母片治疗后患者的甲状腺自身抗体TPOAb和TgAb水平均显著降低，有多项研究[8-10]显示，甲功正常的HT患者仅用安慰药治疗时，在随访 12个月后TPOAb、TgAb水平无下降，未观察到抗体水平的下降与时间因素之间的自然关联，故而本研究中TPOAb和TgAb下降应是由硒酵母片所致，这和既往随机对照研究的结果类似。

TPOAb降低幅度较TgAb更大，提示硒酵母片的治疗对TPOAb水平的降低作用更显著。研究中还发现治疗的前3个月与后3个月硒对抗体的降低效果基本相同，表示短期补硒治疗即可见抗体降低。然而一项关于短期补充硒对HT自然病程影响的研究中，补硒治疗6个月后治疗组和对照组的抗体浓度并无显著差异，且有研究认为补硒治疗需持续12个月甚至更长时间的治疗才可见显著的抗体降低[11]，这可能与受试者血硒水平不同有关。本研究根据治疗后抗体是否下降分为下降组和非下降组，各项因素比较发现，经硒酵母片治疗后，年龄较小者、男性、TgAb基线水平较高者更可能出现TgAb水平下降，且男性TgAb下降幅度较女性更大，这与本病的流行病学特征相似，说明中老年人和女性不仅HT发病率较高，而且短期硒治疗疗效较其他人群更弱。考虑到人群中硒酵母片的用量不同，笔者研究了硒酵母片的用量对两种抗体的下降幅度的影响，然而并未发现显著影响，这可能和本研究中大部分患者硒酵母用量为200 μg·d-1，而其他剂量组样本量较少有关。此外，有研究认为血硒基础水平可能对补硒治疗效果也有影响[2]，而本研究的局限在于并未测量血硒水平。研究中治疗前后受试者甲状腺功能并未见显著变化，可能与本研究中的研究人群均为甲状腺功能正常的人群有关，提示短期的硒治疗可能对甲状腺功能没有显著影响[9，12]。

2016年一项关于补硒降低慢性自身免疫性甲状腺炎的甲状腺抗体水平的荟萃分析结果亦表明补硒可以降低甲状腺自身抗体[13]，然而目前2018年欧洲甲状腺协会却认为尚缺乏足够证据证明补硒在慢性自身免疫性甲状腺炎中运用的有效性，近期对欧洲HT患者使用补硒治疗的调查发现人们对该治疗存在分歧[14]，这可能因为不同地区，碘摄入和硒摄入均存在差异，人群中的血硒水平不同，因而对补硒的治疗反应不一。

综上，本研究在真实的临床环境下，提示硒酵母片治疗可能对HT患者的甲状腺抗体水平的降低作用及对甲状腺的免疫调节作用，这印证了既往的随机临床研究结果，为硒酵母片在HT患者的临床运用中提供了真实世界证据。本研究随访时间较短，因此今后需要包括血硒水平测量的、更长时间、更大样本量的研究进一步验证硒酵母片治疗HT的长期疗效。