高危因素对英夫利西单抗治疗克罗恩病疗效的影响

王 迪，李林珍，崔秀芳，张 丽，吴莎莎，张红杰

南京医科大学第一附属医院消化科，江苏 南京 210029

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种病因不明的消化道慢性炎症性疾病，可发生于消化道的任何部位，常为缓解期和活动期交替［1-2］。传统治疗药物包括糖皮质激素、5-氨基水杨酸制剂及免疫抑制剂。然而，传统药物治疗只有约50%的CD 患者可获得缓解，且常伴随不良反应［3］。因此，寻找更安全有效的药物至关重要。

在过去几年中，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）已被证实在CD 发病机制中发挥重要作用［4］。英夫利西单抗（infliximab，IFX）是一种针对TNF-α的单克隆抗体，可诱导和维持CD 患者缓解，促进黏膜愈合［5-6］。但CD 患者对IFX 的治疗反应存在不同。

既往研究显示具有广泛肠道病变（肠道累积受累＞100 cm）、发病年龄轻（＜40岁）、合并上消化道病变、肛周病变以及首次发病即需要激素治疗等特点的CD患者常预后不良［7-9］。本研究旨在探讨IFX在具有不同高危因素的CD 患者中的应答及疗效反应，有助于为CD患者选择个性化治疗方案。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入2012年9月—2019年5月于南京医科大学第一附属医院消化科接受IFX治疗的61例CD患者为研究对象。纳入标准：①根据炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）诊断为CD患者［10］；②有完整病历记录；③无过敏反应；④疾病活动指数评分（Crohn’s disease activity index，CDAI）＞150，基线内镜检查有溃疡；⑤第38 周完成了内镜复查；⑥初次使用IFX。排除标准：①联合用药；②因严重不良事件终止IFX 治疗。所有患者在第0、2、6 周按5 mg/kg IFX 剂量诱导缓解，随后每8 周接受1 次IFX作为维持治疗。在第0、38 周对患者进行内镜复查。本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会审核，所有研究对象均知情同意。

1.2 方法

记录患者一般资料（年龄、性别、病程、疾病类型、确诊年龄、病变部位、疾病行为、临床症状）；记录基线及第38周肠镜结果。

CD临床分型参照蒙特利尔分型标准［10］：①按确诊年龄（A）分为A1 型，≤16 岁；A2 型，17～40 岁；A3型，＞40 岁。②按病变部位（L）分为回肠末端型（L1）、结肠型（L2）、回结肠型（L3）、上消化道型（L4）（不含L1～L3），若同时累及上消化道和L1～L3，归为L1～L3。③按疾病行为（B）分为非狭窄非穿透型（B1）、狭窄型（B2）、穿透型（B3）。肛周病变（P）对疾病行为进行补充。④按CDAI 分型，＜150 分为缓解期，≥150分为活动期，CDAI的计算参照Best克罗恩病活动指数计算法［10］。

疗效评估：采用临床应答率和内镜下黏膜愈合率作为评估IFX疗效的指标。临床应答分别在初始治疗后第2、6、14 周进行评估，临床应答定义为CDAI 评分较基线降低至少100 分。基线内镜检查有溃疡的患者在IFX首次治疗后第38周再次接受内镜复查，内镜下黏膜愈合的定义为所有溃疡消失［10］。

本研究评估了发病年龄轻、广泛肠道病变（肠道损伤累积长度＞100 cm）、合并上消化道病变和肛周病变这4种高危因素对IFX疗效的影响。根据患者合并的高危因素数目，将CD患者分为1个高危因素组（组1）、2 个高危因素组（组2）以及2 个以上高危因素组（组3）。由于所有患者年龄均小于40岁且只有8 例患者同时合并上消化道病变，因此亚组分析中只评估广泛肠道病变和肛周病变2个高危因素的影响。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0 统计软件进行分析。计量资料符合正态分布用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验或方差分析（ANOVA）；若不符合正态分布用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验或Kruskal-WallisH检验。计数资料用频数（百分率）表示，组间比较采用Fisher’s 确切概率法或χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入61 例接受IFX 治疗的CD 患者，平均确诊年龄为（23.08±6.28）岁，其中男47 例，女14 例，符合CD好发于青年期，且男性多于女性的特征；其中病变局限在回肠末端（37.7%）或回肠、结肠同时受累（55.7%）的患者比例较高，而单独累及结肠的患者比例较低（6.6%）。合并肛周病变的CD患者比例较高（47.5%）（表1）。

表1 基线临床特征Table 1 Basic characteristics of all patients

2.2 IFX治疗后的临床应答及黏膜愈合情况

根据合并高危因素的数目将CD 患者分为具有1个高危因素组（组1）、2个高危因素组（组2）及2个以上高危因素组（组3），3组患者年龄、性别、病程无统计学差异（P＞0.05）。

IFX 治疗后第2 周3 组临床应答率分别为68.4%、31.8%、35.0%，治疗后第6周3组临床应答率分别为94.7%、68.2%、65.0%，在治疗后第2周及第6周组1 临床应答率均明显高于组2 及组3（P＜0.05）。与组1比较，组2、组3的第14周临床应答率及第38周黏膜愈合率呈降低趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 3组的人口统计学特征、临床应答率、黏膜愈合率Table 2 Comparison of basic characteristics and the rate of clinical response/mucosal healing in three groups

2.3 广泛肠道病变对IFX临床疗效的影响

根据是否存在广泛肠道病变，将61 例CD 患者分为广泛病变（n=29）和非广泛病变（n=32）组。两组患者确诊年龄、性别、病程无统计学差异（P＞0.05，表3）。

非广泛病变组患者接受IFX 治疗后第2 周（59.4%vs.27.6%）及第6 周（87.5%vs.62.2%）临床应答率均高于广泛病变组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而第14周时，两组临床应答率差异没有统计学意义（P＞0.05）。在第38 周时，非广泛病变组获得黏膜愈合的患者比例较广泛病变组有增加的趋势（50.0%vs.34.5%），但差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 广泛病变及非广泛病变组人口统计学特征、临床应答率、黏膜愈合率Table 3 Comparison of basic characteristics and the rate of clinical response/mucosal healing in groups with/without extensive intestine lesions

2.4 肛周病变对IFX临床疗效的影响

根据是否存在肛周病变，将CD 患者分为合并肛周病变组（n=28）和无肛周病变组（n=32）。两组确诊年龄、性别及病程无统计学差异（P＞0.05）。

IFX治疗后，与合并肛周病变组相比，无肛周病变组患者第2 周（48.5%vs.39.3%）、第6 周（81.8%vs.67.9%）、第14周（90.9%vs.85.7%）临床应答率及第38 周（48.5%vs.35.7%）黏膜愈合率均有增高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表4 肛周病变及无肛周病变组人口统计学特征、临床应答率、黏膜愈合率Table 4 Comparison of basic characteristics and the rate of clinical response/mucosal healing in groups with/without perianal lesions

3 讨论

我国CD的发病率和患病率呈逐年上升趋势［11］。既往CD 的治疗目标为症状缓解，抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂对CD患者具有诱导和维持临床缓解、促进黏膜愈合、降低住院率及手术率的作用［6，12-13］。

既往研究提示，合并肛周病变等高危因素的CD患者预后不良，且合并高危因素越多，对预后不良的预测价值越高［10］。本研究比较了合并不同数目高危因素的CD患者对IFX的疗效，结果显示IFX治疗后第2、6 周，合并1 个高危因素组临床应答率高于合并2 个及以上高危因素组，且合并高危因素越少的患者，第14 周临床应答率及第38 周黏膜愈合率均有增高趋势，与既往研究结果相似。

在法国的一项研究中，发病年龄小于40 岁、初次发作即需用激素治疗、合并肛周病变与CD 预后不良相关［8］。在另一项研究中，初次发作即需用激素治疗、合并肛周病变同样与CD预后不良相关，此研究结果还显示，与孤立性结肠或孤立性小肠病变相比，回结肠病变与预后不良明显相关，提示CD患者病变范围也与疾病预后相关［7］。本研究单独分析了广泛肠道受累及肛周病变对IFX治疗CD的影响。无肛周病变的CD患者，IFX治疗后第2、6、14周的临床应答率及第38周的黏膜愈合率，与合并肛周病变组相比均有降低趋势，但无统计学差异，提示肛周病变与IFX 疗效存在关联，但肛周病变并不影响IFX治疗的临床应答及黏膜愈合。根据肠道累及范围分组比较，在IFX治疗后第2、6周，广泛肠道病变组临床应答率低于非广泛病变组，在第14周时两组临床应答率无统计学差异，在第38 周时，广泛肠道病变组的黏膜愈合率与非广泛病变组相比有降低趋势，但差异无统计学意义。因此，广泛肠道病变的CD患者可能比局限肠道病变的患者更晚获得临床应答，但总体临床应答率与黏膜愈合率均无明显差异。

影响IFX治疗CD疗效的因素众多，既往研究发现可能的影响因素包括疾病和临床相关因素（性别、年龄、体重、吸烟、病程、病变部位、疾病行为、疾病活动度、合并症）、血液和粪便指标（C 反应蛋白、粪钙卫蛋白、血红蛋白、中性粒细胞-淋巴细胞比率、白蛋白）、免疫原性（ANCA、抗药抗体等）、既往治疗方案、药物基因组学、微生物和代谢标志物（胆汁酸、氨基酸和脂质途径的改变）［18］以及血液和粪便衍生的参数等，尽管大量研究发现了影响IFX 疗效的因素，但目前没有一种决定性的预测指标［14-17］。因此，结合诸多影响IFX疗效因素，建立预测IFX疗效的模型，为个性化治疗提供有效工具，可能成为未来研究的重点［18］。本研究评估了与CD特征相关的4 个高危因素，其他危险因素如吸烟、初次发病即使用激素、抗TNF谷浓度、既往手术史等均未纳入研究。

总之，影响IFX 治疗CD 疗效的因素众多，且存在争议，本研究评估CD 患者合并高危因素的数目及疾病特征（病变范围和肛周病变）对IFX治疗后的临床应答及黏膜愈合情况的影响，发现合并高危因素多、广泛肠道受累及肛周病变的CD 患者，IFX 治疗后第2、6、14周的临床应答率及第38周的黏膜愈合率有降低趋势，可为综合评估CD患者疾病状态、预测IFX疗效提供参考。