磷酸西格列汀与二甲双胍联合治疗2型糖尿病并心衰的效果及对血清炎性因子的影响

薛建国，徐凯忠

商河县人民医院肾病内分泌科，山东商河 251600

近年来，随着人们生活方式的改变与生活水平的提高，2型糖尿病的发病率不断攀升，且向年轻化群体扩增，现已成为备受社会各界关注的公共卫生问题[1]。心力衰竭（心衰）是2型糖尿病患者的常见并发症，二者合并后可以进一步降低患者的心功能，所以治疗起来更为棘手[2]。有研究发现[3]，2型糖尿病并心衰患者往往存在胰岛素抵抗，所以单纯应用胰岛素治疗的效果并不理想，且用药不当会加重胰岛功能损伤，降低胰岛素的敏感性。因此，如何通过可靠且安全的方案强化2型糖尿病合并心衰患者的治疗效果，已成为临床学者亟需解决的问题。二甲双胍是现阶段治疗2型糖尿病的一线药物，其降糖作用已备受临床学者与广大患者的认可[4]。磷酸西格列汀属于二肽基肽酶4抑制剂，可以阻断二肽基肽酶4水解胰高血糖素样肽，继而提高血清中胰高血糖素样肽的水平，刺激胰岛素分泌，抑制葡萄糖与胰高血糖素形成。相关研究发现[5-6]，磷酸西格列汀在发挥降糖作用的同时，对于心血管也具有保护功效。选取2018年11月—2020年10月该院2型糖尿病并心衰患者75例应用磷酸西格列汀与二甲双胍联合治疗，临床取得了满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

150例研究对象均为该院收治的2型糖尿病并心衰患者。纳入标准：符合《内科学》第9版[7]中的诊断标准；美国纽约心脏病协会（New York Heart Disease Assocation,NYHA）心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级；病程>6个月；该次研究内容已向患者进行充分告知并签署知情同意中，且研究方案取得医院伦理委员会批准。排除标准：合并急慢性感染；肝肾功能障碍；对于研究中涉及的药物有过敏史；近1个月内应用过糖皮质激素药物治疗；免疫系统与血液系统疾病；恶性肿瘤；妊娠期与哺乳期女性。150例研究对象以随机数字表法划分为两组。对照组75例患者中男40例，女35例；年龄49~76岁，平均（55.3±4.8）岁；体质量指数（body mass index,BMI）22~32 kg/m2，平 均（26.0±2.6）kg/m2；糖 尿 病 病 程3~21年，平均（7.5±2.6）年；NYHA分级为Ⅱ级41例，Ⅲ级34例。研究组75例患者中男41例，女34例；年龄48~77岁，平均（55.4±4.6）岁；BMI 22~33 kg/m2，平均（26.2±2.8）kg/m2；糖尿病病程3~20年，平均（7.4±2.7）年；NYHA分级为Ⅱ级42例，Ⅲ级33例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均采用常规抗心衰药物治疗，包括：强心苷类药物、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂等。对照组于3餐前口服二甲双胍（国药准字H44020775，规格：0.25 g×12片×5板）治疗，0.5 g/次，3次/d； 每晚21:00皮下注射甘精胰岛素 （国药准字J20140052,规格:3 mL:300单位），首次用量为0.2 U/（kg·d），之后根据患者血糖水平调整用量。在此基础上，研究组患者联合早餐后口服磷酸西格列汀片（国药准字J20140095，规格：100 mg×7片×2板）治疗，100 mg/次，1次/d。两组患者持续治疗3个月。

1.3 观察指标

（1）治疗前后，观察并对比两组以下指标的变化。①血糖指标：采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose,2 hPG）、 糖 化 血 红 蛋 白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平。②心功能指标：采用彩色超声诊断仪检测左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）、心率（heart rate,HR）水平。③炎症因子指标：采集患者空腹状态下静脉血10 mL，静置15 min后离心分离血清，以酶联免疫吸附实验法（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）检测白细胞介素（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α），具体操作按照说明书执行。（2）观察两组治疗期间的不良反应情况，包括皮疹、腹胀、恶心呕吐等。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者的血糖水平对比

治疗前，两组FPG、2 hPG、HbA1c水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组FPG、2 hPG、HbA1c水平较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 治疗前后两组患者的血糖水平对比（±s）

表1 治疗前后两组患者的血糖水平对比（±s）

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2.2 治疗前后两组患者的心功能对比

治疗前，两组LVEDD、LVEF、HR水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组LVEF较对照组更高，HR水平较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.01），两组LVEDD水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组患者的心功能对比（±s）

表2 治疗前后两组患者的心功能对比（±s）

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2.3 治疗前后两组患者的炎症因子水平对比

治疗前，两组IL-6、CRP与TNF-α水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组IL-6、CRP与TNF-α水平较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 治疗前后两组患者的炎症因子水平对比（±s）

表3 治疗前后两组患者的炎症因子水平对比（±s）

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2.4 两组治疗期间的不良反应情况对比

治疗期间，研究组发生腹胀2例，对照组发生恶心呕吐与皮疹各1例。在不良反应发生率对比中，研究组2.67%与对照组2.67%对比，差异无统计学意义（χ2=0.257，P=0.612）。

3 讨论

2型糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，随着病情的发展能够进一步诱发神经、血管、心脏等相关并发症，严重影响了患者的健康与生活质量。据相关调查显示[8]，糖尿病与其并发症所致的病死率已使其高居全球死亡因素的第5位，我国糖尿病群体已达到1亿左右，其中90%以上为2型糖尿病患者。同时，心衰与胰岛素抵抗关系密切，而高血糖水平又可以加快心功能不全的进程，二者相互作用，导致此类患者预后较差[9]。有研究发现[10]，胰岛β细胞分泌不足是诱发2型糖尿病的主要机制，α细胞分泌缺陷与异常增多可以引起血液内胰高血糖素上升，降低胰岛素水平，继而导致二者在血液中的比例失衡。目前，胰岛素是治疗2型糖尿病的主要手段，但2型糖尿病并心衰患者心功能及运动配合能力较差，进一步加重胰岛素抵抗问题，使其治疗起来十分棘手。

二甲双胍属于双胍类降糖药物，通过增强周围组织对于胰岛素的敏感程度，提高葡萄糖利用率，并对肝糖原异常进行有效抑制，最终发挥出降糖作用[11]。有研究发现[12]，二甲双胍能够抑制二肽基肽酶4活性，促进胰岛素释放，继而调节血糖水平，特别是餐后血糖，进一步降低了大血管事件的风险。磷酸西格列汀是一种二肽基肽酶4抑制剂，通过阻断二肽基肽酶4水解胰高血糖素样肽而达到降糖目的。同时，磷酸西格列汀可以促进肠促胰岛激素活性，并利用环磷腺苷细胞信号内途径提高胰岛β细胞分泌与合成胰岛素。肠促胰岛激素对于胰岛α细胞所生成的高血糖素具有抑制作用，并阻断了肝糖原分泌途径，继而调节血糖水平[13]。此外，该药作用于神经中枢，能够改善糖尿病患者的胃排空速度，抑制病理性摄食亢进，减少热量摄入，利于患者控制体质量，保证血糖的稳定性。该文研究结果显示，治疗后，研究组FPG、2 hPG、HbA1c水平较对照组更低（P＜0.01）。结果说明，两种药物联合应用具有显著的降糖功效。有研究发现[14]，磷酸西格列汀对于动脉粥样硬化斑块形成具有抑制作用，有效减少了心血管疾病的风险。同时，该药具有保护血管内皮、抗氧化应激、抗动脉粥样硬化、促使心肌细胞再生、调节心功能等心血管保护机制[15-16]。该文研究结果显示，治疗后，研究组LVEF较对照组更高（P＜0.01），HR水平较对照组更低（P＜0.01）。结果说明，两种药物联合应用通过调节血糖水平，进一步抑制了胰岛素抵抗所致的心血管病变，强化患者的心功能。

有学者[17]认为，炎性因子与胰岛素抵抗密切相关，体内多种炎症因子介导的氧化应激产物能够导致内皮功能失调与血管损伤，促进糖尿病并心血管疾病患者病情的逆向进展。IL-6属于促进B细胞活化的细胞因子，可以加快胰岛B细胞死亡[18]；TNF-α能够提高血管通透性，诱导内皮细胞凋亡[19]；CRP则属于低炎症反应疾病的灵敏指标[20]。该文研究中，治疗后研究组IL-6、CRP与TNF-α水平较对照组更低（P＜0.01）。可见，两种药物通过抑制炎症通路，稳定血管内皮环境，继而缓解胰岛素抵抗，达到控制血糖的目的。两组不良反应差异无统计学意义（P＞0.05），此结果进一步肯定两种药物联合应用并不会增加不良反应，安全性较佳。

综上所述，磷酸西格列汀与二甲双胍联合治疗2型糖尿病并心衰效果确切，适于临床推广。