沙库巴曲/缬沙坦治疗原发性高血压效果和安全性的Meta分析▲

时庆平 陈飞鸿 兰 玲 杨 浩 尹丽君 王 燕

(南方医科大学附属深圳宝安医院1 全科医学科，2 呼吸科，广东省深圳市 518000，电子邮箱：shiqingping@126.com)

据估计，全球约有10亿成年人患有高血压，到2025年，预计将增加到15亿[1]。目前我国高血压患病率为39%，随着人口老龄化不断进展，高血压患病率将逐年升高，预计60岁以上人群中将有60%被诊断为高血压[2]，这将给我国带来巨大的健康和经济负担。选择合适的降压药物对于控制血压、改善患者预后十分重要。目前国内相关指南[3]建议使用钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂作为一线降压药物。然而，众多高血压患者使用降压药物后仍不能达到降压目标，有研究表明中国只有25%的患者达到了目标血压[2]。

沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)，可同时抑制脑啡肽和血管紧张素受体[4]。目前几项大型临床试验[5-7]已经显示该药在原发性高血压、老年高血压、盐敏感性高血压、重度高血压的治疗以及联合氨氯地平治疗高血压中的潜力。然而，不同剂量沙库巴曲/缬沙坦的降压效果及该药物安全性仍有争议。因此，本研究通过系统分析不同剂量沙库巴曲/缬沙坦治疗原发性高血压的效果及安全性，旨在为降压治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 于2020年3月，检索英文数据库PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov和中文数据库万方、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库。采用主题词和自由词结合的方式进行检索。英文关键词为“sacubitril/valsartan” “LCZ696”“neprilysin inhibitor” “AHU377” “entresto” “angiotensin receptor neprilysin inhibitor” “hypertension”“hypertensive”；中文关键词为“沙库巴曲/缬沙坦” “LCZ696” “血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂”“诺欣妥”“高血压”。所有数据库检索时限均为建库至2020年3月。

1.2 文献纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验，限英文和中文文献。(2)研究对象纳入标准：年龄≥18岁；平均坐位收缩压140～180 mmHg；平均坐位舒张压95～110 mmHg。(3)干预措施：试验组采用沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)治疗，对照组采用ARB治疗或使用安慰剂。(4)观察指标：收缩压、舒张压变化，降压达标及不良反应情况。血压达标定义为收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg。不良反应包括头晕、头痛、血管水肿、腹泻、关节痛、水肿、血尿、咳嗽、低血钾、鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻咽炎、心房颤动、背痛等。

1.3 文献排除标准 (1)继发性高血压患者；(2)合并严重肝肾功能不全、严重心血管并发症、多器官功能衰竭患者；(3)重复发表文献，会议论文，资料不完整的文献；(4)无相关结局指标的文献；(5)数据不完整。

1.4 资料提取 由2名评价员独立通过剔除重复文献、全文阅读等步骤完成文献筛选，对于有争议的文献由第3名评价员决定。提取资料包括第一作者、发表年份、研究类型、样本例数、试验药物名称及使用剂量、达到目标血压(<140/90 mmHg)的人数、收缩压及舒张压变化情况、不良事件发生例数。

1.5 质量控制 采用改良Jadad量表[8]评估纳入文献的质量。量表的评分范围为0～7分，主要体现在4个方面：(1)随机化分配方法(0～2分)； (2)分配隐藏(0～2分)； (3)双盲设计(0～2分)； (4)失访和撤回(0～1分)。总分≥4分为研究质量好。排除研究质量差的文献。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.3统计学软件进行Meta分析。连续型变量采用均数差(mean difference,MD)及其95%CI为效应指标；二分类变量则选择比值比(odds risk，OR)及其95%CI为效应指标。通过异质性检验判断纳入的研究结果间是否存在统计学异质性：若P>0.10、I2<50%，则表示各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；反之则表示各研究结果间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果及文献的基线特征 初检得到931篇文献，按纳入排除标准筛选后，最终纳入8篇文献[6,9-15]，均为采用随机双盲多中心设计的临床随机对照试验；共纳入5 590例高血压患者，干预时间8～52周。7项试验为沙库巴曲/缬沙坦与ARB类药物之间的对比研究，3项试验包含沙库巴曲/缬沙坦与安慰剂之间的对比研究。纳入文献的Jadad量表评分均≥4。见表1。

表1 入选文献的基线特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对收缩压的影响：共有7项研究[6,9,11-15]报告了沙库巴曲/缬沙坦与ARB对收缩压的影响。各研究结果间异质性差异有统计学意义(I2=100%，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，沙库巴曲/缬沙坦降低收缩压效果优于ARB类药物(MD=-3.68，95%CI：-4.91,-2.44；P<0.001)。不同剂量亚组分析结果显示，100 mg/d、200 mg/d、400 mg/d沙库巴曲/缬沙坦降低收缩压的效果均分别优于对应ARB(均P<0.05)。见图1。

图1 沙库巴曲/缬沙坦与ARB对收缩压影响的Meta分析

2.2.2 对舒张压的影响：共有7项研究[6,9,11-15]报告了沙库巴曲/缬沙坦与ARB对舒张压影响。各研究结果间异质性差异有统计学意义(I2=99%，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，沙库巴曲/缬沙坦降低舒张压效果优于ARB(MD=-1.86，95%CI：-2.32,-1.40；P<0.001)。不同剂量亚组分析结果显示，100 mg/d、200 mg/d、400 mg/d沙库巴曲/缬沙坦降低舒张压的效果均分别优于对应ARB(均P<0.05)。见图2。

图2 沙库巴曲/缬沙坦与ARB对舒张压影响的Meta分析

2.2.3 降压达标情况：共有5项研究[6,9,12,14-15]报告了沙库巴曲/缬沙坦与ARB治疗的降压达标情况。各研究结果间异质性差异无统计学意义(I2=10%，P=0.35)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，沙库巴曲/缬沙坦的降压达标率高于ARB类药物(OR=1.37，95%CI：1.21,1.55；P<0.001)。不同剂量亚组分析显示，200 mg/d、400 mg/d沙库巴曲/缬沙坦的降压达标率均分别高于对应ARB(均P<0.05)，而100 mg/d沙库巴曲/缬沙坦与对应ARB的降压达标率差异无统计学意义(P>0.05)。见图3。

图3 沙库巴曲/缬沙坦与ARB降压达标情况的Meta分析

2.2.4 药物安全性比较：共有7项研究[6,9-10,12-15]报告了沙库巴曲/缬沙坦与ARB不良反应情况。各研究结果间异质性差异有统计学意义(I2=52%，P=0.04)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组的不良反应发生率差异无统计学差异(OR=1.00，95%CI：0.84,1.20;P=0.96)。亚组分析显示，沙库巴曲/缬沙坦与ARB、安慰剂的不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见图4。

图4 沙库巴曲/缬沙坦与ARB不良反应发生情况的Meta分析

2.3 敏感性分析及发表偏倚 通过对纳入文献进行患者基线分析，依次对不同文献进行剔除，进而合并剩余文献再次分析，以上研究结果无明显改变，提示本文纳入的8项文献具有一定的稳定性。发表偏倚通常采用漏斗图评价，因为本文纳入文献小于10项， 使用漏斗图检验效能下降，评价发表偏倚误差较大，故本文未进行发表偏倚评价。

3 讨 论

沙库巴曲/缬沙坦是由缬沙坦和沙库巴曲两种成分以1 ∶1摩尔比例构成的盐复合物。其具有两个作用靶点：一是缬沙坦可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)。RAAS是调节血压、维护体内稳态的重要神经内分泌机制，RAAS被激活时，产生的血管紧张素Ⅱ可引起血管收缩；而醛固酮作为RAAS中最后一个成分，可影响钠的重吸收和钾的排泄，进而影响血容量和血压[16]。抑制RAAS系统，可以舒张血管、减轻心脏负荷、减少水钠潴留，是降压治疗的主要靶点[17]。二是沙库巴曲在肝酶作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，可抑制脑啡肽酶生成，增加血管活性物质P31，并减弱脑啡肽酶降解利钠肽的作用，使利钠肽水平升高，从而达到扩血管、改善心力衰竭的作用[18]。沙库巴曲与缬沙坦可产生协同作用，使全身血管舒张，增强利尿利钠作用，进而降低外周血管阻力和血容量，发挥降血压的作用，同时提供心脏保护作用，因此特别适用于高血压性心脏病患者。国内外多项研究表明，沙库巴曲/缬沙坦能改善心力衰竭患者的N末端脑钠肽前体水平、左心功能、运动耐力及因心力衰竭再入院率，是治疗心力衰竭的新手段[19-21]。

相关研究结果显示，与缬沙坦或奥美沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦降压效果更好，更易达到降压目标；但与缬沙坦、奥美沙坦或安慰剂对比，沙库巴曲/缬沙坦不增加不良反应[22-23]。另有研究结果显示，与ACEI、ARB或安慰剂相比，沙库巴曲/缬沙坦不会增加不良反应的总发生率，但其可显著增加血管性水肿和头晕的发生风险[24]；Li等[22]的研究结果显示，与ARB或安慰剂相比，沙库巴曲/缬沙坦未增加不良反应、严重不良事件、因不良反应停药的总发生率，也未增加头晕、关节痛、心房颤动、水肿等不良反应的发生率，但沙库巴曲/缬沙坦显著增加咳嗽的发生率。本研究结果显示，与ARB相比，不同剂量的沙库巴曲/缬沙坦均能有效降低血压(包括收缩压和舒张压)，同时提高血压达标率；与ARB或安慰剂相比，沙库巴曲/缬沙坦不会增加不良反应的发生率。这进一步证实了沙库巴曲/缬沙坦的降压效果。但本研究未对不同药物剂量的不良反应发生率进行亚组分析，今后需要进一步研究沙库巴曲/缬沙坦引起咳嗽、水肿的发生情况。

综上所述，与ARB相比，沙库巴曲/缬沙坦降压效果显著，且与ARB或安慰剂比较，其并不增加不良反应的发生率。本研究存在以下局限性：(1)本研究纳入文献偏少(小于10篇)，未进行发表偏倚验证。(2)大部分研究观察周期为8周，尚需要进一步观察沙库巴曲/缬沙坦长期使用风险。