雌激素受体α36与肿瘤关系的研究进展

徐子凡 黄照权

(桂林医学院基础医学院病理教研室，广西桂林市 541004，电子邮箱：2504023999@qq.com)

【提要】 雌激素受体α36(ER-α36)在多种组织中均有表达，尤其是乳腺和子宫。近年研究发现ER-α36在体内通过介导快速非基因组信号传导，参与肿瘤的增殖、侵袭和淋巴结转移等病理生理过程。本文就ER-α36与肿瘤关系的研究进展进行综述。

雌激素受体α36(estrogen receptor α36，ER-α36)主要表达于细胞质和细胞膜上。相比于ER-α66，ER-α36缺少两个转录激活结构域，保留了部分二聚化功能区、配体结合区和DNA结合区，因此ER-α36可通过快速非基因组反应介导肿瘤的发生发展，并抑制基因组雌激素信号的转导[1]。ER-α36通过与脂膜上雌激素结合蛋白相结合，介导G蛋白受体和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)信号通路，其中有丝分裂雌激素信号通路在ER-α36参与肿瘤的进展中起重要作用[2]。ER-α36对肿瘤的生物学作用以及将其作为肿瘤靶向而开展的一系列药物治疗一直是研究的热点，本文就ER-α36与肿瘤关系的研究进展进行综述。

1 ER-α36的结构特点

雌激素受体属于核受体超家族，主要由α和β两个亚型组成，共有六个域(从A到F)，其靶基因雌激素反应元件的两个关键功能区分别位于配体结合域和DNA结合域。ER-α36是雌激素受体分子的一个变异体，其具有一个独特的由27个氨基酸组成的结构域，取代了ER-α66基因外显子7和8编码的最后138个氨基酸[3]。

2 ER-α36在肿瘤中的作用

ER-α36是雌激素受体家族成员之一，定位于细胞膜和胞浆。与经典的雌激素基因组效应相比，ER-α36与雌激素的结合可以迅速激活雌激素非基因组信号通路，如磷脂酰肌醇3(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)信号通路，增加细胞内钙离子浓度，调节基因转录、肿瘤细胞增殖和抗雌激素耐药性[1]。研究发现，ER-α36在乳腺癌、胃癌、肝癌、子宫内膜癌等多种肿瘤中存在高表达现象，ER-α36过表达与肿瘤转移和侵袭存在一定的关系，可促进肿瘤的进展。

2.1 ER-α36与乳腺癌的关系 乳腺癌的发病率位于女性肿瘤首位。ER-α36的过表达与乳腺癌肿瘤大小、淋巴结转移、疾病严重程度和乳腺癌患者的生存期呈正相关[4]。在雌激素受体阴性的乳腺癌细胞中存在双相雌激素信号，Src在ER-α36介导的EGFR/信号转导与转录活化因子(signal transducer and activator of transcription 5，STAT5)通路中起开关作用，并且参与生理浓度雌激素诱导的有丝分裂雌激素信号转导[5]。ER-α36在雌激素受体阴性的乳腺癌细胞中通过EGFR/Src/ERK介导非基因组雌激素信号，它们之间存在正反馈回路。此外，ER-α36介导的有丝分裂雌激素信号转导，与EGFR/Src/ERK信号通路之间存在串扰，从而促进雌激素受体阴性乳腺癌细胞的恶性生长[6]。Yin等[7]报道了另一种串扰机制：在雌激素受体阴性乳腺癌细胞中ER-α36和EGFR/人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)之间存在正调控环，这也是他莫昔芬耐药的潜在原因之一，抑制反馈环可以恢复肿瘤细胞对他莫昔芬的敏感性。临床研究表明，雌激素受体阴性乳腺癌对抗雌激素治疗的反应较弱或无反应，ER-α36可能在乳腺癌患者对内分泌治疗的耐药性和获得性抵抗中起重要作用，在表达ER-α36的雌激素受体阴性乳腺癌细胞中介导他莫昔芬激动剂效应[8]。除了雌激素受体阴性乳腺癌，ER-α36可能在雌激素受体阳性乳腺癌的临床诊断和治疗中是一种潜在的提示他莫昔芬耐药的生物标志物[9]。突触核蛋白是雌激素受体ER-α36的分子伴侣蛋白，有学者推测其也有可能导致他莫昔芬耐药[10]。另有研究表明，他莫昔芬及其代谢产物4-羟基三苯氧胺通过与雌激素竞争雌激素受体的配体结合域而起到拮抗雌激素的作用[11]。此外，Zhu等[12]研究发现，过表达的ER-α36通过激活EGFR/HER2/ERK非基因组雌激素信号通路而促进顺铂耐药。以上均可为靶向ER-α36克服耐药提供理论基础。

2.2 ER-α36与胃癌的关系 胃癌是中国最常见的癌症之一，也是全球死亡率排名第三的癌症[13]。流行病学调查发现，男女胃癌患病率之比为2 ∶1～3 ∶1，这提示胃癌的发病可能与雌激素有关[14]。以往的研究表明雌激素升高会降低罹患胃癌的概率[15]，但是近年的研究表明，雌激素对胃癌细胞具有双向调节作用，高浓度雌激素抑制胃癌细胞生长，而低浓度雌激素促进胃癌细胞生长，这种作用是由ER-α36表达水平的高低所决定[16]。ER-α36在胃癌组织及其邻近的正常组织中均有表达，其表达水平与胃癌的分期、增殖、侵袭、淋巴结转移和患者的年龄、性别及肠道类型均相关，但与远处转移无关[17]。研究表明，ER-α36通过c-Src途径介导胃癌细胞增殖和侵袭[17-18]。在胃癌组织中，葡萄糖调节蛋白(glucose regulated protein，GRP)78的表达与ER-α36表达、肿瘤分期、淋巴结转移呈正相关，GRP78正向调节ER-α36介导的相关信号通路促进胃肿瘤细胞生长[19]。受ER-α36介导的快速雌激素信号转导的GRP78，通过调节糖原合成酶激酶-3β通路，促进胃癌的发生[20]。GRP94和ER-α36在胃癌组织中均呈高水平表达，ER-α36/GRP94通过Akt信号通路介导胃癌的发生[21]。研究显示，ER-α36可上调胃癌细胞中GRP94的表达水平，而且在ER-α36表达水平下调的胃癌细胞中，GRP94的表达水平明显降低，因此GRP94是ER-α36介导的促有丝分裂雌激素信号在胃癌发生过程中的关键下游效应因子之一[22]。相关研究表明，高浓度的他莫昔芬可以下调ER-α36的表达，从而促进胃癌细胞凋亡[23]。上述研究提示高浓度的他莫昔芬可能为治疗胃癌的新途径。

2.3 ER-α36与肝癌的关系 肝细胞癌是常见的原发性肝癌，是全球死亡率较高的癌症。相关研究表明，肝癌细胞中存在一种能够促进癌细胞生长的快速雌激素信号，表达ER-α36的肝癌细胞对雌激素反应迅速，ER-α36在肝癌组织中表达上调[24]。由此推测ER-α36参与介导肝癌发生的快速雌激素信号转导。ER-α36在肝脏中的异常表达与肝细胞增殖有关，研究发现，雌激素通过ER-α36和EGFR/Src轴诱导MAPK/ERK磷酸化，并且促进细胞周期蛋白D1的表达，ER-α36与EGFR/Src/Shc复合体相互作用后，通过EGFR/ER-α36/ERK信号轴在肝癌细胞中介导快速雌激素信号转导，说明ER-α36/EGFR信号环是开发肝癌治疗新途径的潜在靶点，ER-α36/EGFR正向调控环对肝癌瘤体细胞的维持和正向调控具有重要意义[25]。研究发现，大多数肝癌患者外泌体中ER-α36 mRNA的表达低于癌旁组织，癌组织中ER-α36 mRNA的表达对诊断肝癌具有一定的价值。此外，可根据外泌体中ER-α36的表达有效地区分慢性乙型肝炎和肝癌，提示ER-α36可能是一种较好的诊断肝癌的生物标志物[26]。一般而言，癌症中释放的外泌体能够促进癌细胞的转移，但现阶段还没有相关研究可以证明ER-α36能促进肝癌细胞的转移，今后仍需进一步探索。

2.4 ER-α36与子宫内膜癌的关系 子宫内膜癌是女性第四大常见癌症，仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌[27]。ER-α36在子宫内膜癌组织中的表达明显低于其在子宫内膜正常组织中的表达，并且这种低水平表达与宫颈浸润有关，即与子宫内膜癌的侵袭和分化有关，而与患者的年龄、肿瘤临床分期、组织学分级、肌层浸润、淋巴结转移和病理类型无关[28]。ER-α36与EGFR均定位于子宫内膜癌细胞的腺细胞质膜上，且EGFR参与了子宫内膜癌的发生发展[29]。ER-α36介导的表皮细胞生长因子(epidermal growth factor，EGF)可激活ERK，EGF通过ER-α36和EGFR复合物介导的MAPK/ERK通路促进子宫内膜癌细胞增殖[29]。因此，ER-α36可能是子宫内膜癌诊断、预后评估和治疗的重要生物标志物。通过靶向ER-α36与EGFR或可遏制癌细胞的生长，从而提高子宫内膜癌患者的生存率。

2.5 ER-α36与宫颈癌的关系 宫颈癌是女性死亡的第三大原因，仅次于乳腺癌和肺癌[14]。ER-α36在宫颈癌组织和细胞系中均定位于细胞膜和细胞质上。ER-α36介导雌激素刺激MAPK/ERK通路活化，调节癌细胞的迁移、侵袭和增殖[30]，但能否促进宫颈癌细胞的转移仍需进一步研究。因此，针对ER-α36的靶向治疗药物，具有治疗或预防宫颈癌的潜能。

3 ER-α36在肿瘤治疗中的作用

ER-α36与EGFR和ER-α66的相互作用导致雌激素非依赖途径的过度激活，因此ER-α36与EGFR联合靶向用药可提高三阴性乳腺癌的预后[31]。近几年有研究发现，淫羊藿苷可以抑制肿瘤细胞的生长，并有效下调ER-α36和EGFR的蛋白表达水平[31]。由于他莫昔芬能够激活肿瘤细胞中的多条信号通路，如有丝分裂生长因子受体信号通路，随着他莫昔芬处理肿瘤细胞时间的延长，ER-α36逐渐过度表达，从而导致他莫昔芬耐药，因此从内分泌治疗开始就抑制ER-α36轴的方法或为限制耐药发展的一种有效途径[32]。例如，有研究表明蛋白精氨酸N-甲基转移酶2能够通过抑制ER-α36及其非基因组效应来逆转乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性，因此蛋白精氨酸N-甲基转移酶2有望成为克服他莫昔芬耐药的新靶点[33]。

4 小结与展望

ER-α36的表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关，ER-α36可能是多种肿瘤诊断、预后评估和治疗的重要生物标志物。特别是ER-α36作为乳腺癌转移和发展的重要标志物，为乳腺癌的精准治疗提供了全新思路。进一步探究ER-α36对肿瘤预后的影响及其与耐药的关系，对于预测肿瘤进程、评估预后以及肿瘤分级具有重要意义。关于ER-α36与肿瘤作用的分子机制研究已取得了较大进展，鉴于其在诸多肿瘤的发生和发展中具有重要作用，ER-α36作为全新的膜受体药物靶点被列为肿瘤治疗的新靶点之一，为提高癌症患者的生存率提供了新的思路，同时也有助于提高我国癌症诊疗水平，但其靶向药物仍在临床试验阶段，今后还需要进一步研究。