骨代谢标志物在前列腺癌骨转移患者血清中的表达水平及其诊断价值

林 敏 朱柳君 莫春香 黄忠道 李 辉

(广西柳州市柳铁中心医院核医学科，柳州市 545007，邮箱：linhmin@163.com)

全球前列腺癌患者发生骨转移的概率为50%～80%[1]，我国部分地区前列腺癌患者初诊时骨转移的发生率甚至高达85%[2]。肿瘤骨转移的诊断主要依靠骨组织活检或影像学检查，但因有创或不敏感等原因，上述方法均不能达到早期诊断、早期干预的目的。骨代谢标志物可反映肿瘤骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度，理论上骨代谢标志物表达水平的变化可反映肿瘤骨转移的情况[3-4]。本文分析前列腺癌患者血清中骨代谢标志物Ⅰ型胶原交联C端肽(C-terminal cross-linked telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX)、Ⅰ型前胶原N端前肽(N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠNP)、N端骨钙素、降钙素、骨碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)、甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)的表达水平及其与前列腺癌骨转移的相关性，探讨骨代谢标志物在前列腺癌骨转移诊断中的应用价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年3月至2019年4月在广西柳州市柳铁中心医院就诊的88例前列腺癌患者为研究对象，年龄57～95(74.91±6.34)岁。纳入标准：(1)根据手术病理诊断确诊为前列腺恶性肿瘤；(2)均经ECT全身骨扫描，对可疑部位做X线平片、CT或MRI扫描。排除标准：(1)有骨代谢性疾病者；(2)入组前90 d内有外伤性骨折者；(3)入组前4周曾使用过双磷酸盐、激素、钙制剂治疗者；(4)入组前4周内曾接受过放射治疗者。根据全身骨显像将患者分为骨转移组64例和无骨转移组24例，其中骨转移组年龄63～95(71.16±6.25)岁；无骨转移组年龄57～88(70.18±7.02)岁。再根据全身骨显像结果将骨转移组患者分为轻微骨转移组(1～5个转移灶)14例与多发骨转移组(>5个转移灶)50例，其中轻微骨转移组年龄63～82(72.85±7.81)岁，多发骨转移组年龄66～88(77.68±6.47)岁。骨转移组与无骨转移组、轻微骨转移组与多发骨转移组患者的年龄比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究通过柳州市柳铁中心医院伦理委员会的审查批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 骨代谢指标测定：按实验室样本采集操作规范，采集所有患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清后上机检测。PⅠNP、CTX、降钙素、PTH及N端骨钙素采用德国Roche公司生产的Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂检测，BALP采用美国Beckman Coulter公司生产的Access 2 全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂检测。

1.2.2 全身骨显像检查：显像剂为99Tcm-亚甲基二磷酸盐(99Tcm-MDP)，显像仪器为美国GE公司生产的Infinia Hawkeye 4单光子发射计算机断层仪(SPECT/CT)。患者于早晨8：00～9：00静脉注射99Tcm-MDP 20 mL，注射后嘱多饮水(500～1 000 mL)、排尿，2～4 h后行全身骨显像检查，分别获得前、后位影像，必要时行局部静态或断层融合显像，观察病灶的数目、部位、形态、大小等。参照Soloway分级标准[5-6],根据骨转移的主要病灶数,将全身骨显像结果分为4级:正常骨显像或良性病变为0级；1～2个转移灶为Ⅰ级；3～5个转移灶为Ⅱ级；5个以上转移灶或全身病变为Ⅲ级。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组设计两独立样本t检验或t′检验，不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，比较采用秩和检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析骨代谢指标对前列腺骨转移的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组前列腺癌患者血清骨代谢指标水平的比较 骨转移组与无骨转移组的血清PTH、N端骨钙素、降钙素水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而骨转移组的血清BALP、PⅠNP、CTX水平均高于无骨转移组(均P<0.05)。轻微骨转移组与多发骨转移组的血清PTH、N端骨钙素、降钙素、PⅠNP、CTX水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而多发骨转移组的BALP水平高于轻微骨转移组(P<0.05)。见表1。

表1 各组前列腺癌患者血清骨代谢指标水平的比较[M(P25，P75)]

2.2 血清骨代谢标志物水平对前列腺癌骨转移的诊断价值 ROC曲线分析结果显示：血清PTH、N端骨钙素、降钙素水平诊断前列腺癌骨转移的曲线下面积分别为0.630、0.348、0.586(均P>0.05)；而BALP、PⅠNP、CTX水平诊断前列腺癌骨转移的曲线下面积分别为0.957、0.762、0.747(均P<0.05)，灵敏度分别为84.32%、56.21%、68.72%，特异度分别为98.10%、91.63%、83.33%。BALP、PⅠNP、CTX三者联合诊断前列腺癌骨转移的曲线下面积为0.974(P<0.05)，灵敏度为78.12%，特异度为98.31%。见表2、图1。

表2 血清骨代谢标志物水平对前列腺癌骨转移的诊断价值

图1 血清骨代谢标志物水平对前列腺癌骨转移诊断价值的ROC曲线

3 讨 论

前列腺癌是我国目前发病率上升较快的肿瘤类型，在前列腺癌的发展过程中，至少有65%～75%的患者会发生肿瘤骨转移[7]，而前列腺癌死亡患者中，有85%～100%的患者存在骨转移[8],因此，寻找新的有效诊断前列腺癌骨转移的方法具有重要意义。肿瘤细胞随血液进入骨髓后，与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中的多种因子，使肿瘤细胞不断增殖形成转移灶。肿瘤骨转移可分为溶骨性、成骨性、混合性3种类型。前列腺血管丰富，与椎静脉丛广泛交通，因此前列腺癌骨转移好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近端等部位，以中轴骨转移为主，且多表现为多灶性转移，前列腺癌骨转移病灶主要是成骨性病变(约占95%)，其次为混合性(约占5%)，而单纯溶骨性转移少见[9]。骨髓细胞代谢产物对肿瘤细胞具有一定的趋化作用，肿瘤骨转移时,骨的重塑过程明显加快,骨代谢率增高,引起相应骨代谢志物水平的改变[10]。本研究结果显示，骨转移组与无骨转移组的血清PTH、N端骨钙素、降钙素水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而骨转移组的血清BALP、PⅠNP、CTX水平均高于无骨转移组(均P<0.05)，这表明前列腺癌骨转移患者的血清BALP、PⅠNP、CTX水平明显升高，或可作为监测前列腺癌患者是否发生骨转移的血清学指标。本研究结果还显示，轻微骨转移组与多发骨转移组的血清PTH、N端骨钙素、降钙素、PⅠNP、CTX水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而多发骨转移组的BALP水平高于轻微骨转移组(P<0.05)，说明在前列腺癌骨转移过程中血清BALP水平表达升高，可用于监测前列腺癌骨转移患者的病情发展。

本研究ROC曲线分析结果显示，血清BALP、PⅠNP、CTX水平诊断前列腺癌骨转移的曲线下面积分别为 0.957、 0.762、 0.747(均P<0.05)，灵敏度分别为84.32%、56.21%、68.72%，特异度分别为98.10%、91.63%、83.33%，表明BALP、PⅠNP、CTX或可作为前列腺癌骨转移的诊断指标，其中BALP的诊断价值可能更高。而鉴于前列腺癌骨转移病灶主要是成骨性病变，本研究联合血清BALP、PⅠNP、CTX进行诊断，结果显示三者联合诊断前列腺癌骨转移的曲线下面积分别为0.974(P<0.05)，诊断效能高于各标志物单独应用。

综上所述，前列腺癌骨转移患者血清BALP、PⅠNP、CTX水平明显升高，或可作为监测前列腺癌患者发生骨转移的血清学指标，且BALP、PⅠNP、CTX联合检测诊断前列腺癌骨转移的效能高于各标志物单独应用。前列腺癌多发骨转移患者血清BALP水平明显升高，或可用于监测前列腺癌骨转移患者的病情发展。本研究的不足之处为研究的样本量较小，今后还需进一步加大样本量评价骨代谢标志物与前列腺癌骨转移的相关性。