早期应用普通肝素在行急诊直接经皮冠状动脉介入术治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者中的应用效果▲

于 淼 金忠志刚 黄龙澳 张 薇 姜 薇 李 潞

(沈阳医学院附属第二医院1 心内科，2 超声科，辽宁省沈阳市 110002，电子邮箱：l30503038@126.com)

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI)主要是在粥样硬化斑块损伤破裂的基础上继发凝血级联反应，诱发血栓形成，不断使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，致使管腔完全闭塞，引起心肌细胞缺血、缺氧进而坏死[1]。急诊直接经皮冠状动脉介入治疗术(primary percutaneous coronary intervention pPCI)治疗能有效、及时地开通ASTEMI患者的梗死动脉，改善患者预后。国内外指南一致推荐：对于发病12 h内的ASTEMI患者首选急诊pPCI治疗，其是恢复梗死相关动脉前向血流和心肌组织灌注、挽救濒死心肌和降低患者病死率的有效方法[1]。但是急诊pPCI治疗后仍会出现动脉无复流或慢血流，使心肌组织得不到有效的灌注，甚至有患者在pPCI后心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流达到3级时仍有可能存在心肌组织水平灌注不足的情况[2]。普通肝素具有抑制凝血酶、抑制血栓进展、改善微血管功能、抗炎等作用，能有效阻断凝血的级联反应，迅速阻止血栓发生和发展。既往研究表明，早期给予肝素干预可以提高行pPCI或溶栓治疗的ASTEMI患者的心肌灌注[3]。本研究观察早期应用普通肝素在行急诊pPCI术治疗的ASTEMI患者中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年8月至2019年7月期间在沈阳医学院附属第二医院行急诊pPCI术治疗的161例ASTEMI患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[1]中关于ASTEMI的诊断标准，即存在缺血性胸痛且心电图至少2个相邻导联ST段抬高(胸前导联ST抬高≥0.2 mV，肢体导联ST抬高≥0.1 mV)；(2)具有急诊pPCI治疗指征，包括发病12 h内的ASTEMI患者，院外心脏骤停复苏成功的ASTEMI患者，发病超过12 h但有临床和/或心电图进行性缺血证据的患者，伴持续性心肌缺血症状、血流动力学不稳定或致命性心律失常的患者。排除标准：既往有脑出血病史者；难以控制的高血压、血压≥180/110 mmHg者；2周内有内脏或颅内活动性大出血，持续使用口服抗凝药者；合并恶性肿瘤及血液病者；严重肝肾功能障碍者。采用随机数字表法将患者分为早期组78例与常规组83例，两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。患者或家属均对本研究知情同意，本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 治疗方法 所有患者严格按照ASTEMI的标准处理流程进行诊治，患者入院后或在急救车上行12导或18导心电图检查，确诊ASTEMI后立即嚼服阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字：J20171021)300 mg+替格瑞洛(阿斯利康，国药准字：J20171077)180 mg或氯吡格雷(赛诺菲，国药准字：J20130083)600 mg。早期组患者在确诊ASTEMI后立即给予静脉推注普通肝素(常州千红生化制药股份有限公司，国药准字：H32022088)50 IU/kg治疗(总量不超过5 000 IU)；常规组患者则在穿刺右桡动脉或右股动脉成功后自鞘管推注普通肝素，用量同早期组。两组患者在拟行PCI术前均补充给予普通肝素50 IU/kg，冠状动脉造影结束后如果需要行支架植入术，需补充普通肝素剂量70～100 IU/kg。首次应用肝素后，手术每持续1 h补充普通肝素1 000 IU，术中监测活化全血凝固时间，使其维持在250～300 s。

1.3 观察指标

1.3.1 临床相关指标：(1)ST段回落率。术后每2 h复查心电图1次，心电图提示ST段抬高回落幅度≥50%定义为心电图抬高的 ST 段回落。ST段回落率=ST段回落例数/总例数×100%。(2)肌钙蛋白T峰值。术后48 h内，术后即刻及术后每隔12 h，床旁抽取静脉血行肌钙蛋白T检查。(3)心脏彩超指标。两组患者分别于出院前(术后7～10 d)、术后12周进行心脏彩超检查，测量左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension， LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张早期二尖瓣血流速度(E)与舒张晚期二尖瓣血流速度(A)比值(E/A)、左心室整体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)。LVEF正常范围，男性为52%～72%，女性为54%～74%；左心室GLS正常值绝对值≥18%；E/A正常范围，21～40岁为0.73～2.33，41～60岁为0.78～1.78,>60岁为0.6～1.32；LVEDD正常范围为35～56 mm。(4)院内出血并发症。大出血定义为颅内出血或临床可见出血(包括影像学)伴血红蛋白浓度下降≥50 g/L；小出血定义为临床可见出血伴血红蛋白浓度下降30～50 g/L；轻微出血定义为临床可见出血伴血红蛋白浓度下降<30 g/L。

1.3.2 pPCI相关指标：(1)pPCI术后即刻的TIMI血流分级[1]。0级(无灌注)为血管闭塞远端无前向血流；1级(渗透而无灌注)为造影剂部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管；2级(部分灌注)为造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但造影剂充盈及清除的速度较正常冠状动脉延缓；3级(完全灌注)为造影剂完全、迅速充盈远端血管并迅速清除。(2)pPCI术后即刻的TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)[1]。0级为无对比剂进入心肌，没有或有极少的一过性对比剂心肌染色；1级为对比剂缓慢进入心肌，但微血管的心肌染色不消失，呈“毛玻璃”样，或罪犯血管供应区心肌的对比剂染色在下一个序列造影时(间隔 30 s)仍然存在；2级为对比剂进入心肌组织和排空延迟，即进入心肌的对比剂呈“毛玻璃”样，或在罪犯血管供应区心肌密度增高，持续3个心动周期不消失或仅有轻微的密度减低；3级为对比剂在心肌组织中进入和排空正常，即进入心肌的对比剂呈“毛玻璃”样，或在罪犯血管分布区心肌组织密度增高，排空正常(即在3个心动周期内完成排空，与非梗死相关血管相似；或仅有轻中度对比剂染色，在3个心动周期内肉眼可见密度明显减轻)。

1.3.3 主要心血管不良事件:比较两组患者术后30 d内的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率，包括靶血管再次血流重建、梗死相关血管导致的心肌再梗死、反复发作的心绞痛及死亡。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，比较采用秩和检验；计数资料采用例数(百分比)表示，比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异统计学有意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床相关指标、pPCI指标及术后MACE的发生率的比较 两组患者术后即刻TIMI血流分级3级和TMPG 3级比例，以及术后肌钙蛋白T峰值、院内出血的发生率、术后30 d MACE的发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而早期组术后ST段回落率高于常规组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床相关指标、pPCI指标及术后MACE的发生率的比较

2.2 两组患者不同时间点心脏彩超指标的比较 两组患者出院前的LVEDD、E/A、LVEF、左心室GLS比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；术后12周，早期组E/A和左心室GLS均高于常规组(均P<0.05)，而两组LVEDD、LVEF差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不同时间点心脏彩超指标的比较(x±s)

3 讨 论

ASTEMI是在冠脉病变的基础上突发冠状动脉持续性完全闭塞，血流急剧减少或中断，导致相应的心肌严重的急性缺血、损伤、坏死的临床综合征，是冠心病的严重类型，也是冠心病患者致死、致残的主要原因[1]。冠状动脉闭塞20 min，其供应的心肌即发生坏死，当继发心律失常、休克、心力衰竭等并发症时可进一步减少心肌灌注，扩大梗死面积。因此，发病早期快速、完全地开通梗死相关动脉，是对ASTEMI患者实施心肌再灌注、改善预后的关键[1]。急诊pPCI治疗可以有效、及时地开通ASTEMI患者梗死动脉，恢复心外膜血流，但心外膜血流恢复并不代表心肌得到有效灌注，心肌灌注不足会导致心肌持续缺血缺氧，使大量的冬眠心肌及顿抑心肌无法恢复功能，加速心肌凋亡及心肌重塑的进程，使心肌收缩力逐渐下降，影响患者预后。目前临床上改善pPCI术后心肌灌注的方法有两种：一种为机械方法，包括血栓抽吸及远端滤过保护装置；另一种为药物治疗，包括静脉或冠脉内注入腺苷、硝普钠、替洛非斑等[4-7]。肝素具有强效抗凝、抗血小板聚集、减少微血栓形成的作用，ASTEMI患者发病早期应用肝素不但可以阻断凝血的级联反应，而且能减少血管无复流及慢血流的发生，从而改善心肌灌注[8]。20世纪90年代就有研究证实，行pPCI治疗的ASTEMI患者发病早期接受大剂量普通肝素可增加血管再通率[9]。但在临床实际工作中并未得到推广，其原因可能为：(1)容易导致出血并发症；(2)导致血小板减少症；(3)患者凝血状态个体差异较大，肝素抗凝监测可能延长ASTEMI救治时间。因此，在本研究中我们选择全身肝素化的半量即50 IU/kg(总量不超过5 000 IU)进行干预，这一剂量与pPCI术既往的肝素常规用量相差不大，相当于提前了ASTEMI患者肝素治疗的进程。结果显示，两组患者术后即刻TIMI血流分级3级与TMPG 3级比例，以及肌钙蛋白T峰值比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而早期组术后ST段回落率高于常规组(P<0.05)。心电图ST段回落率可作为非侵袭性的指标用于评价再灌注的成功率，故以上结果提示早期组患者术后心肌灌注更好，与相关研究[10]结果相似。本研究中，早期组发生院内出血并发症3例(小出血1例、轻微出血2例)、术后30 d MACE 3例(顽固性心绞痛1例、死亡2例)，常规组发生院内出血并发症为4例(小出血2例、轻微出血2例)、术后30 d MACE发生6例(顽固性心绞痛2例、死亡4例)，两组患者的院内出血并发症发生率与术后30 d MACE的发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，说明早期应用普通肝素的安全性较高。

心脏左心室心肌由内向外呈纵向、环向和斜形走形，共同完成复杂的机械运动。二维斑点追踪显像技术可评定心肌在多方向的应变，采集3个心动周期的动态图像并利用软件自动分析计算出左心室GLS，精确地评估心肌收缩功能[11]。常规心彩超对左心室轻微收缩功能异常不太敏感，而左心室GLS是早期精确发现心肌收缩功能异常的有效指标[12-13]。此外，左心室E/A可以反映心室舒张功能[11]。本研究结果显示，早期组术后12周E/A和左心室GLS均高于常规组(均P<0.05),提示早期应用普通肝素可有效改善地ASTEMI患者行急诊pPCI术后的心室收缩及舒张功能，其原因可能为早期应用肝素可减少微血栓的形成，提高心肌灌注水平，并改善心室功能。

综上所述，发病早期给予普通肝素治疗可以提高行急诊pPCI治疗的ASTEMI患者的心电图ST段回落率，改善心肌灌注及心室功能。本研究存在一定的局限性：首先纳入的病例较少，随访时间较短；其次，未记录和分析二维斑点追踪显像技术的径向以及圆周应变数值。