甲状腺样滤泡性肾细胞癌的临床病理特征分析＊

许 静 樊漪波 颜 彬 刘利明

暨南大学第二临床医学院(深圳市人民医院)病理科 (广东 深圳 518020)

肾细胞癌是最常见的一类肾小管上皮细胞恶性肿瘤，约占肾脏肿瘤的85%，具有多种病理类型，男女比约3∶1[1]。患者常伴血尿、腰酸等症状，有时无症状，因体检发现肿块就诊。2012年国际泌尿病理协会(ISUP)共识会议提出并在2016版WHO肾脏肿瘤分类中更新了一种暂定亚型，即甲状腺样滤泡性肾细胞癌(thyroid-like follicular renal cell carcinoma，TLFRCC)[2]。最早由Jung等[3]描述了这一形态，迄今为止国内外仅有少量病例报道，尚缺乏大宗研究。本研究对4例的临床特点、组织形态及免疫表型进行分析并复习相关最新文献，为临床诊断及预后判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料回顾2012年1月至2020年12月间深圳市人民医院病理科确诊的肾癌病例，按照2016版WHO诊断标准经高年资主任医师复核筛选，收集4例甲状腺样滤泡性肾细胞癌，所有临床及影像资料均由本院提供。

1.2 方法

1.2.1HE及免疫组化 标本经3.7%中性甲醛固定，脱水包埋，4um切片，HE染色。采用Ventana Benchmark Ultra全自动免疫组织化学仪(Roche Ventana公司)行免疫组化检测。所需一抗包括CK、CK19、PAX8、CK7、TTF-1、Galectin-3、Mesothelia、CK20、CD10、Syn、CgA、CD56、TG、TTF-1、RCC、GATA-3、vimentin、Ki-67、EMA、34BE12、CD117(购于Abcam公司)，用已知阳性切片作对照。

1.2.2 BRAF V600E/RAS基因检测 使用QIAamp DNAFFPE Tissue Kit试剂盒提取组织DNA，使用人BRAF及RAS突变试剂盒(艾德生物)通过RT-qPCR检测，观察CT值判断是否突变。

1.2.3 随访 通过患者预留电话进行随访，记录4例患者情况，截止日期至2020年12月30日。

2 结 果

2.1 临床特征4例患者包括男性3例，女性1例，男女比3∶1，年龄39～57岁，平均年龄48岁，肿瘤最大径6.5cm，平均最大径4.8cm。左肾3例，右肾1例。其中3例伴血尿、腰酸症状，1例无临床症状，于体检时发现。CT提示实性或囊实性占位，增强扫描肿块呈渐进性强化。4例均无甲状腺异常。1例女性患者子宫双附件未见异常(表1)。

表1 4例甲状腺样滤泡性肾细胞癌的临床特征

2.2 大体特征切面灰黄暗红色，界限清楚，质地柔软，可见出血及坏死，其中2例见微囊性改变，内含灰褐粘稠样物。

2.3 组织学特征肿瘤被覆纤维性包膜与周围肾组织界清，由似甲状腺滤泡癌的大滤泡和微滤泡组成，间质富于纤细血管。管腔充满均质嗜酸性物质，无吸收空泡。高倍镜观察，胞质嗜酸，核卵圆形，核分裂约1～2个/10HPF，可见核重叠及磨玻璃样核，核仁可见，偶见核沟，部分病例周围伴出血和坏死区域(图2～图3)。

2.4 免疫组织化学显示肿瘤细胞C K(+)、E M A(+)、GATA3(+)、P504S(+)、34βE12(+)、PAX8(核+)、SDHB(+)；vimentin(部分+)、CK7(部分+)、CD117(部分+)、CD10(部分+)；CK20(-)、CK19(-)、TTF-1(-)、TG(-)、Galcetin-3(-)、MC(-)；1例CD56、CgA、Syn弱阳提示伴神经内分泌分化；Ki67约2～5%(图4～图6)。PAS染色证实胶体样物是粘液蛋白。

图1 右肾中下极结节大小4cm×3.5cm。图2 肿瘤与正常肾脏界清，可见纤维包膜(100倍)。图3 肿瘤由大小不一的滤泡样结构组成，腔内含均质红染胶质样物，上皮细胞卵圆形呈柱状排列(200倍)。图4 免疫组化示肿瘤上皮CK7弥漫强阳性(100倍)。图5 肿瘤上皮PAX-8核阳性(200倍)。图6 肿瘤上皮TTF-1阴性(200倍)。

2.5 基因突变检测4例均未检测到BRAF V600E及RAS基因突变。

2.6 随访结果4例患者分别行单侧肾肿瘤根治性切除和部分肾切除，术后均定期随访24～96个月，截止目前，生存良好均无复发或转移。

3 讨 论

甲状腺样滤泡性肾细胞癌(TLFRCC)是一种罕见的肾癌实体亚型，形态上与甲状腺滤泡癌极其相似，含有大小不等的滤泡，管腔充满嗜酸性胶样物，但缺乏TTF-1和TG，特征性表达PAX-8，迄今为止，国内外文献报道不足50例[4-6]。既往研究表明中青年女性好发，平均年龄45岁，男∶女比为2∶3，双侧肾脏均可发生[7]，而本研究4例中，75%为男性，平均年龄48岁，左侧多见，患者术前超声及血清检查均无甲状腺病变。与肾脏其他类型肿瘤相比，无特异性临床指征，少数有肉眼血尿，伴腰酸，大多数患者无明显症状，于体检时发现。影像学上Vicens等[8]发现在增强CT中出现微强化影，肿瘤周围似壳样钙化，可能为术前诊断提供参考。

通过观察归纳TLFRCC的典型镜下特征：滤泡样结构；嗜酸性胶样物质；磨玻璃样核；细胞核卵圆形；可见核仁和核沟。此外文献报道其他特点：呈乳头样；形成胆固醇晶体；出现地图状坏死；间质伴淋巴细胞聚集，形成生发中心；间质玻璃样变；骨化生[9]。4例免疫表型略有差异，肿瘤细胞表达CK、EMA、vimentin、CK19及PAX-8，1例CD56、CgA、Syn神经内分泌标记弱+，CD10腔缘阳性，不表达TTF-1、TG，Ki-67约2%～5%。对肿瘤进行基因检测，尚未发现BRAF及RAS基因扩增。

TLFRCC的鉴别诊断：(1)良性萎缩性肾病变：常继发尿路梗阻，慢性肾盂肾炎等终末期肾病，镜下见萎缩的肾小管和集合管，管腔充满红染物，常累及双侧肾脏。Herlitz等[10]报道8例萎缩性肾病变，免疫组织化标记肾小管上皮WT-1阴性，PAX-8阳性，CK7阳性。(2)甲状腺癌肾转移：临床极其罕见，有甲状腺原发灶，多数淋巴结转移及其他器官受累[11]，免疫组化提示TTF-1和TG阳性。(3)后肾腺瘤：灰白色，质地均匀，肿瘤排列呈密集小管状，似胎儿型滤泡，常见乳头状和肾小球样结构，间质纤维稀少，伴砂粒体及钙盐沉积，表达WT-1、CD57、PAX-8，存在BRAF V600E突变。(4)肾脏神经内分泌肿瘤：类癌在组织学上呈现器官样结构，小梁状、片状或巢状，染色质均匀，核分裂<2/10HPF，免疫组化示Syn、CD56、CgA、NSE神经内分泌标记阳性，表达上皮标记CK和CK8/18。(5)肾母细胞瘤：婴幼儿多见，呈菊形团样结构，表达WT-1、CD56，胚芽及间叶成分有助鉴别。(6)嗜酸性实性和囊性肾细胞癌：囊壁内衬靴钉样嗜酸细胞3级核，间质淋巴细胞浸润，CK20阳性。(7)卵巢甲状腺肿转移：罕见卵巢生殖细胞单胚层畸胎瘤，可卵巢外转移，目前肝及腹膜后见报道，尚未见肾转移病例，女性患者需注意排除。甲状腺样滤泡性肾癌与其他肿瘤的相似性，使得临床病理医师感到困惑，因此通过对病理特征的研究，为诊断积累经验。

目前治疗以手术切除为主，既往研究表明呈惰性生长，整体生存较好，偶有肾门淋巴结和肺转移的报道[11]。2例行根治性手术，2例行部分切除，术后随访至今均未进展。最近文献报道一例伴髓外造血的甲状腺滤泡样肾细胞癌[12]，肿瘤刺激分泌促红细胞生成素，从而启动造血微环境，但具体机制尚不清楚。De等[13]最新发现一例10岁儿童病例，呈现低度恶性，仅部分切除保留肾单位，获得良好效果，表明术前经皮穿刺活检是研究儿童肾肿瘤非常有效的方法，可避免过度治疗。但有些肿瘤表现高度恶性侵袭性，Rao等[14]最新报道了一例34岁男性患者，肿瘤同时伴有广泛低级别梭形细胞肉瘤样分化，行根治性肾切除术和区域淋巴结清扫术后出现广泛转移，病程恶化。

综上所述，TLFRCC作为一种临床罕见的恶性肾肿瘤，通过对其临床病理特征、鉴别诊断及免疫表型分析，提高认识，目前仍然需要积累更多病例及长期随访研究，进一步阐明肿瘤的生物学行为和预后，为临床诊疗提供依据。