经阴道常规超声联合实时超声弹性成像评估宫颈癌同步放化疗疗效

施燕芸，吴秀花*，李晓琴，孟名柱，胡莉钧

(1.南京医科大学附属常州第二人民医院超声科，2.影像科，3.放疗科，江苏 常州 213003)

宫颈癌发病率与死亡率均居女性恶性肿瘤第四位[1]，目前同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy, CCRT)为首选治疗方案[2]，个体对CCRT的敏感性存在差异，而疗效与预后及后续治疗密切相关，故评估CCRT疗效非常重要。目前临床常用MRI评估CCRT治疗宫颈癌效果，费用高、耗时长，禁忌证多。本研究观察经阴道常规超声联合实时超声弹性成像评估CCRT治疗宫颈癌效果的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年7月—2020年4月于常州市第二人民医院接受CCRT的宫颈癌患者。纳入标准：①经活检病理确诊宫颈癌，符合美国国立综合癌症网络2017年版指南CCRT指征，即国际妇产科联盟(FIGO)分期Ⅱb期及以上、Ⅱa期及以下患者，因系统性红斑狼疮急性期或类风湿性关节炎急性期等高危因素而不能或拒绝手术；②相关资料完整。排除标准：既往未接受抗肿瘤治疗或单独接受放射或化学治疗；不宜接受阴道超声检查。本研究经院伦理委员会批准(批准号：[2018]KY202-01)，检查前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声 采用Philips EPIQ7型彩色多普勒超声诊断仪，C10-3v腔内探头，频率3～10 MHz，配备实时组织弹性成像技术。由2名具有10年以上妇科超声诊断经验的主治医师分别于CCRT前1周(治疗前)、治疗3周(治疗中)及治疗结束后1个月(治疗后)行经阴道常规超声联合实时超声弹性成像。嘱患者排空膀胱后取截石位，先以经阴道常规超声观察宫颈病灶位置、大小、形态、边界及有无宫旁浸润等，评估病灶血流分布情况及测量血流动力学参数；之后启动实时弹性成像模式，以频率10 MHz探头采集双幅对比图像，使取样框覆盖病灶及周围组织，尽量使其面积为病灶的2倍以上，以探头轻触宫颈或病灶，固定而不加压，持续至少5 s；于清晰反映各组织层次软硬度的冻结图像上对病灶进行弹性评分，重复3次，取中间值为结果。

1.2.2 MR 采用Philips Achieva 3.0 TX型MR仪，腹部相控阵表面线圈，分别于CCRT前1周及治疗后行盆腔扫描。扫描参数：轴位T2WI，层厚/层间距3 mm/0.3 mm，TR/TE 1 037 ms/80 ms；轴位扩散加权成像b=0、50、800 s/mm2，层厚/层间距5 mm/0.5 mm；冠状位T2WI，层厚/层间距3.5 mm/0.5 mm，TR/TE 2 193 ms/90 ms；矢状位T2WI，采用呼吸门控，层厚/层间距3.5 mm/0.5 mm，TR/TE 1 600 ms/95 ms；脂肪抑制T2WI，TR/TE 2 142 ms/80 ms。扫描结束由2名具有10年以上妇科肿瘤影像学诊断经验的副主任医师进行阅片，意见不一致时经讨论决定。

1.3 图像分析 经阴道常规超声观察指标包括病灶最大径、边界、回声、血流模式及阻力指数(resistance index, RI)等。最大径变化率=治疗前与治疗后最大径之差/治疗前最大径×100%。根据Adler血流分级标准[3]将血流模式分4级：0级，病灶内无血流信号；Ⅰ级，病灶内见1～2个点状血流；Ⅱ级，病灶内有1条主要血管或同时有3～4个点状血流；Ⅲ级，病灶内见4条及以上血管，或信号交织成网状。参考耿京等[4]的5分法进行弹性评分：1分，宫颈蓝绿相间，并可见红色，绿色面积>50%；2分，宫颈蓝绿相间，无红色，绿色面积>50%；3分，宫颈蓝绿相间且蓝色面积占50%～70%；4分，宫颈以蓝色为主兼有少量绿色，蓝色面积>70%；5分，宫颈整个区域均呈蓝色。

1.4 疗效评估 根据超声观察指标，参考实体瘤疗效评价标准[5]评估疗效：①完全缓解(complete response, CR)，病灶完全消失，宫颈回声恢复正常，无异常血流信号，弹性评分≤3分；②部分缓解(partial response, PR)，病灶最大径缩小≥30%，血流分级或弹性评分下降；③疾病稳定(stable disease, SD)，病灶最大径减少<30%或增加<20%；④疾病进展(progressive disease, PD)，病灶最大径增加≥20%。以CR及PR为治疗有效，SD及PD为无效。

根据实体瘤疗效评价标准，主要依病灶最大径变化率行MRI评估：①CR，病灶完全消失；②PR，病灶最大径缩小≥30%；③SD，病灶最大径减少<30%或增加<20%；④PD，病灶最大径增加≥20%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0及SAS 9.2统计分析软件。以±s表示计量资料，行方差分析，两两比较采用Bonferroni法。对计数资料采用χ2检验。以Kappa检验分析超声与MRI评估的一致性，0.2≤Kappa<0.4为一致性较弱，0.4≤Kappa<0.6为一致性中等，0.6≤Kappa<0.8为一致性较强，0.8≤Kappa<1.0为一致性极强。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共纳入30例单发宫颈癌患者，年龄34～83岁，平均(57.3±10.5)岁；28例鳞癌，2例腺癌；FIGO分期Ⅰb期1例、Ⅱa期4例、Ⅱb期15例、Ⅲa期3例、Ⅲb期5例及Ⅳ期2例。

2.1 超声 治疗前多见宫颈增大、正常形态及结构消失，代之以形态不规则低回声肿块，边界欠清，Ⅲ级血流多见；病灶质地较硬，弹性评分均>3分；4例伴盆腔淋巴结肿大，2例伴阴道浸润，1例浸润宫体，2例浸润宫体及阴道。相比治疗前，治疗中1例病灶略有增长，29例病灶不同程度缩小(P<0.01)，血流分级、弹性评分及回声差异均无统计学意义(P均>0.05)；相比治疗中，治疗后病灶显著缩小或消失(P<0.01)，多呈等回声、Ⅲ级以下血流、弹性评分3分或4分(图1)(P均<0.05)，肿大淋巴结及浸润灶消失；治疗前、后病灶最大径、回声、血流分级及弹性评分差异均有统计学意义(P均<0.01)，治疗前、中、后病灶边界及总体RI差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

图1 患者女，48岁，宫颈鳞癌(Ⅱa期) A～C.治疗前超声声像图(A)示宫颈3.9 cm×3.4 cm×3.7 cm低回声肿块(箭)，实时弹性成像(B)评分4分，CDFI(C)示病灶内Ⅲ级血流； D～F.治疗中复查超声(D)示宫颈病灶3.5 cm×2.4 cm×2.8 cm(箭)，实时弹性成像(E)评分3分，CDFI(F)示Ⅲ级血流； G～I.治疗后超声声像图(G)示宫颈病灶消失，实时弹性成像(H)评分2分，CDFI(I)示Ⅰ级血流； J.治疗前MR T2WI示宫颈后壁4.0 cm×3.2 cm异常信号(箭)； K.治疗后MR T2WI宫颈未见明显异常

表1 经阴道常规超声联合实时超声弹性成像所测30例宫颈癌CCRT前、中、后参数比较(个)

2.2 一致性 治疗后超声及MRI均显示12例(12/30，40%)CR、18例(18/30，60%)PR，无SD及PD，治疗有效率100%。经阴道超声联合弹性成像评估26例(86.67%)与MRI结果完全一致，二者一致性较强(Kappa=0.72，P<0.01)。

3 讨论

CCRT通过分次治疗降低肿瘤负荷、改变局部微环境，使瘤细胞变性、坏死[6]。经阴道超声是影像学检查宫颈癌的常用方法。PINKAVOVA等[7]发现超声评估局部晚期宫颈癌新辅助化学治疗(化疗)后残留灶体积与病理结果相关性，认为超声是评价化疗后宫颈癌残留灶的有效方法。本组经阴道超声显示，CCRT 3周后29例病灶缩小、13例治疗后病灶消失，表明超声能高效便捷地可视化观察CCRT致宫颈肿瘤退缩。血管生成是肿瘤形成和转移的必要条件，血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能促进肿瘤血管内皮细胞增殖，增加血管密度，促进肿瘤生长、侵袭和转移[8]。肿瘤组织VEGF水平明显高于正常组织，放射治疗(放疗)能使肿瘤缩小，减少VEGF分泌，降低血清VEGF水平[9]。王坚等[10]发现食管癌血清VEGF水平随放、化疗进行而逐步下降。本组宫颈癌CCRT后血供明显减少，部分病灶CCRT后消失而宫颈局部仍显示少量血流信号，但MRI未见宫颈异常灌注信号，考虑为宫颈血供。

超声弹性成像能反映组织的生物力学特征，观察不同病理生理过程所致组织弹性变化，可用于判断病变性质、评价疗效和评估病情变化[11-12]。宫颈癌硬度大于正常宫颈，且随病变进展而增高[13]。放化疗不仅直接作用于肿瘤细胞使其凋亡、坏死、溶解，且可改变肿瘤周围微环境，致肿瘤组织生物力学特征发生改变[14]。有学者[15]发现放化疗后大部分直肠癌病灶硬度下降；MABUCHI等[16]认为放疗后完全应答的宫颈癌的硬度可降至正常宫颈组织水平。XU等[17]观察36例接受CCRT的进展期宫颈癌，治疗后CR组及PR组病灶弹性应变率比值显著下降。本组宫颈癌弹性评分在CCRT过程中逐步下降，但较病灶最大径缩小相对延后，可能与CCRT致肿瘤组织坏死、同时炎细胞浸润和纤维组织增生、病灶内张力升高致硬度相对较高有关[18]。

本组治疗中病灶回声变化不明显，而治疗后变化明显，推测与病灶内组织成分变化有关。CCRT后病灶与宫颈组织的声阻抗变小，常规超声难以显示部分残留灶而误判，导致高估放化疗疗效；病灶组织硬度变化表现晚于最大径变化，单纯依据弹性成像可能低估放化疗疗效；二者结合可互为补充，提高诊断准确率。

肿瘤异质性使其内不同成分对治疗的反应存在差异。目前对于评估CCRT效果的最佳时机尚有争议[17，19]。本研究以治疗3周[20]为早期节点；因放化疗导致肿瘤周围组织炎症、水肿等病理变化可能影响影像学诊断，以CCRT结束后1个月为治疗后检查时间点，结果显示治疗3周后病灶最大径、血流分级及弹性评分均下降，最大径下降更明显，提示此时肿瘤对CCRT的反应已开始显现，及时评估可指导临床调整治疗方案，避免不良结局。

综上，经阴道常规超声联合实时超声弹性成像可用于评估宫颈癌CCRT效果。本研究的主要局限性：①样本量小，未能对比观察不同病理分型；②超声检查间隔时间相对较长，不足以完整呈现病灶在治疗过程中的变化；③治疗后未与病理对照；④未监测远期疗效。