BCOX1在前列腺癌组织中的表达及其与患者预后和淋巴细胞浸润关系

孟化民

天津市河西医院病理科 300202

前列腺癌是男性中较为常见的泌尿系统恶性肿瘤，发病率及病死率较高，而且呈现增加趋势[1]。前列腺癌预后与多种因素有关，包括年龄、肿瘤类型、分期、分子分型及手术方式等。随着分子生物及病理学的研究深入，越来越多的研究显示肿瘤癌基因和抑癌基因的表达水平与前列腺癌患者的预后有着紧密联系[2]。乳腺癌高表达基因1(BCOX1)定位于人17号染色体q11.2区，全长31 014bp。已有研究显示，BCOX1表达水平与人类多种肿瘤的预后有关，但关于其在前列腺癌中的研究鲜有报道[3]。本次研究将着重讨论BCOX1在良恶性前列腺组织中的表达情况，探究BCOX1表达水平与前列腺癌患者预后的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月—2019年7月在我院接受诊治处理的前列腺癌患者80例作为观察组，另选取同期收治的良性前列腺增生患者80例作为参照组。参照组年龄52～73岁，平均年龄(64.49±7.72)岁；观察组年龄53～72岁，平均年龄(64.55±7.69)岁。本研究经医院伦理委员会批准，患者已签署知情同意确认书。

1.2 方法 予以全部入选患者免疫组化检查。收集80例前列腺癌患者的临床诊治资料并对相关资料展开回顾性的整合分析，临床资料：前列腺癌TNM病理分期、血管侵犯程度、术前血清前列腺特异抗原、术后Cleason评分、精囊侵犯程度、切缘状态。同时TCGA(https://portal.gdc.cancer.gov/) 数据库分析前列腺患者BCOX1表达水平与患者预后的关系。根据BCOX1基因在数据库中的中位表达水平分为高、低表达组，评价高、低表达组患者总生存和无疾病进展生存是否有差异；在TIMER数据库(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)中分析BCOX1表达与淋巴细胞浸润的相关性。检测基因为BCOX1，淋巴细胞为B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞。

1.3 观察指标 对比分析前列腺癌组织及良性前列腺增生组织中BCOX1蛋白的表达情况。探究BCOX1蛋白的表达情况与前列腺癌临床病理的相关性，同时对相关因素展开单因素及多因素回归分析。

2 结果

2.1 前列腺癌组织及良性前列腺增生组织中BCOX1蛋白的表达情况对比 BCOX1的表达区域主要为前列腺癌组织的细胞质中，正常前列腺组织中细胞质呈现浅或无染色，而前列腺癌组织中细胞质呈现深染色。在前列腺癌组织中，BCOX1高表达的病例共计57例，占比为71.25%；在良性前列腺增生组织中，BCOX1高表达的病例共计6例，占比为7.50%。前列腺癌组织及良性前列腺增生组织中BCOX1蛋白的表达水平对比，差异存在统计学意义(P<0.05)，前列腺癌组织中BCOX1蛋白的表达水平更高。见图1。

图1 BCOX1在良恶性前列腺组织中的表达情况

2.2 BCOX1蛋白的表达情况与前列腺癌临床病理的相关性分析 BCOX1蛋白表达水平在不同术前血清前列腺特异抗原水平、术后Cleason评分中差异有统计学意义(P<0.05)，在不同年龄、TNM病理分期、血管侵犯程度、精囊侵犯程度、切缘状态中差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 BCOX1蛋白的表达情况与前列腺癌临床病理的相关性分析[ n(%)]

2.3 单因素及多因素回归分析 通过单因素分析发现，前列腺癌患者的总生存期与TNM病理分期(P<0.05)、切缘状态(P<0.05)、精囊侵犯程度(P<0.05)、BCOX1表达水平(P<0.05)有关；多因素分析显示，TNM分期(OR=1.63,P<0.05)、BCOX1表达水平(OR=1.41,P<0.05)是前列腺癌患者预后的独立高危因素。见图2。

2.4 BCOX1表达与患者预后 对TCGA数据库中前列腺癌患者BCOX1高、低表达组患者总生存和无疾病进展生存数据进行了分析，结果显示与BCOX1低表达组比较，高表达组总生存(HR=1.4， 95%CI:1.22～1.98,P<0.05)和无疾病进展生存(HR=1.2, 95%CI:1.11～1.77,P<0.05)显著更低。见图2。

图2 BCOX1高低表达组患者总生存和无疾病进展生存比较

2.5 BCOX1表达与淋巴细胞浸润关系 前列腺癌患者中，BCOX1基因表达与B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、中性粒细胞及树突状细胞的浸润程度有关(P<0.05)。见表2。其中BCOX1基因表达与B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、中性粒细胞及树突状细胞的浸润程度呈正相关，而与CD4+T淋巴细胞的浸润呈负相关。见图3。

图3 BCOX1表达与淋巴细胞浸润关系散点图

表2 BCOX1表达与淋巴细胞浸润关系

3 讨论

BCOX1是乳腺癌研究中最新发现的一种肿瘤相关基因，该基因最初在人类乳腺癌和乳腺癌细胞系中具有较高表达水平[4]，与正常前列腺组织相比，该基因在前列腺癌细胞中的表达也有所增加。该基因的表达受到microRNA miR-195与其3’UTR直接结合的负调控。miR-195已经被证明通过降低该基因的表达来调节前列腺癌细胞的侵袭性和异种移植物的转移[5]。在小鼠体内，该基因编码的蛋白被鉴定为急性单核细胞白血病细胞的抗原。在人类中，选择性剪接导致编码不同亚型的多个转录变体；这些亚型中的有些被预测含有RNA pol Ⅱ启动子FMP27蛋白结构域和高尔基体定位APT1结构域[6-7]。

相关研究发现，BCOX1对前列腺癌细胞浸润、转移、增殖等生物学功能具有一定的调控作用[8]。本次研究通过免疫组化检验发现，前列腺癌组织及良性前列腺增生组织中BCOX1蛋白的表达水平对比，差异存在统计学意义，前列腺癌组织中BCOX1蛋白的表达水平更高。通过单因素及多因素回归分析发现，前列腺癌患者的总生存期与TNM病理分期、切缘状态、精囊侵犯程度、BCOX1表达水平等因素具有紧密相关性，提示BCOX1表达水平是前列腺癌患者预后的独立高危因素。预后分析显示，与BCOX1低表达组比较，高表达组总生存(HR=1.4)和无疾病进展生存(HR=1.2)显示出降低趋势，其影响患者预后可能与淋巴细胞浸润程度有关。

综上所述，BCOX1在前列腺癌组织中呈现高表达状态，与患者的预后效果具有紧密的相关性，高表达患者总生存和无疾病进展生存可能降低。BCOX1可作为前列腺癌预后的分子标志物，同时可能提示是免疫治疗的靶点[9-10]。