厄贝沙坦胶囊对糖尿病肾病患者血清TGF-β1、CTGF及纤维化指标的影响

白继琼 秦中豪 白晓辉

1 河南省巩义市人民医院内分泌肾病科 451200；2 河南科技大学第二附属医院肾病科； 3 巩义市人民医院神经内科

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的严重并发症，是导致患者肾衰的主要原因。DN的主要病理表现为肾脏肥大、血流量增加，肾小球系膜细胞增殖、细胞外基质(ECM)增加，进而引起肾小球硬化及肾间质纤维化，最终导致肾衰。研究表明，高血糖可促进肾脏细胞对转化生长因子-β1(TGF-β1)的分泌和ECM的沉积[1]；TGF-β1及结缔组织生长因子(CTGF)在肾脏纤维化发生和进展中发挥重要作用，是导致肾小球硬化和肾间质纤维化的危险因素[2]。血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)受体拮抗剂可选择性作用于ATⅡ受体，起到降压、下调细胞因子的作用，进而对糖尿病肾病发挥保护作用[3]。本文对60例DN患者应用厄贝沙坦胶囊治疗，观察患者血清TGF-β1、CTGF及纤维化指标在治疗前后的变化，旨在探讨厄贝沙坦胶囊对DN的治疗机制，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 观察对象 收集2016年4月—2018年3月在我院肾内科接受治疗的DN患者120例。均符合糖尿病肾病的诊断标准[4]，排除合并肺间质纤维化、心肌纤维化及慢性肝病等疾病患者。根据患者就诊顺序进行编号，单号者纳入观察组，双号者纳入对照组，每组60例。观察组男34例，女26例；年龄40～78岁，平均年龄(57.2±9.8)岁。对照组男35例，女25例；年龄40～80岁，平均年龄(57.7±10.2)岁。两组基本资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组给予常规规治疗，包括口服胰岛素、饮食控制、运动锻炼、健康宣教，使患者空腹血糖稳定在6.0mmol/L以下，餐后3h血糖维持在8.0mmol/L以下。观察组给予常规治疗的同时口服厄贝沙坦(浙江华海药业股份有限公司,国药准字:H20030016,规格：0.15g/片)，0.15g/次，1次/d。治疗4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标 比较两组治疗前后血清TGF-β1、CTGF及纤维化指标[Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)]水平变化。(1)标本采集：分别在治疗前、治疗后采集每位患者晨起空腹肘部静脉血5ml，以2 000r/min离心5min获得上层清液后保存于-80～-20℃的冰箱内。(2)血清TGF-β1、CTGF水平检测：采用酶联免疫吸附法(双抗体夹心ELISA法)检测，TGF-β1、CTGF试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司。(3)血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量检测：采用放射免疫法检测，PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN试剂盒均购自上海恒远生物技术有限公司。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清TGF-β1、CTGF水平对比 治疗前,两组血清TGF-β1、CTGF含量对比差异不明显(P>0.05)，治疗后均明显下降，且与对照组相比，观察组血清TGF-β1、CTGF含量明显下降(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后血清TGF-β1、CTGF含量对比

2.2 两组治疗前后PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量对比 治疗前,两组血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量对比差异不明显(P>0.05)，治疗后均下降，且与对照组相比，观察组血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平明显下降(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平变化情况

3 讨论

DN是糖尿病最常见的微血管并发症，是导致患者肾衰的常见原因。TGF-β1是一种由多种生物学活性细胞因子，它在细胞外基质合成、胚胎发育、创伤修复、肿瘤、肾病发生过程中发挥重要调节作用[5]。TGF-β1参与了DN患者的肾小球硬化及肾间质纤维化过程，它可促进ECM积聚，诱导肾小管上皮细胞CTGF表达增加，并通过活化Smad信号通路，刺激纤维连接蛋白、胶原等多种ECM成分的合成，从而引起系膜细胞和内皮细胞增生、迁移和凋亡，最终导致肾小球硬化的发生[6]。通过抑制TGF-β1的表达可减少DN患者肾小管细胞的凋亡[7]。抑制TGF-β1可明显减轻慢性肾损害，TGF-β1表达上调则会使得肾纤维化加重[8]。

CTGF是TGF-β1的重要下游因子，生理条件下，肾小球极少表达CTGF，而在高血糖刺激情况下，CTGF表达明显上调[9]。DN早期CTGF表达明显升高，随着病情加重，肾小球的CTGF表达水平不断升高[10]。CTGF对纤维连接蛋白增生、细胞表面整合蛋白表达、ECM蛋白沉积均有促进作用，加速了炎症和纤维化的形成。可见，CTGF在DN患者肾脏损伤中发挥着关键性作用[10]。实验研究表明，糖尿病大鼠肾组织TGF-β1、CTGF基因及蛋白含量较正常大鼠显著升高，提示TGF-β1、CTGF表达上调有利于DN的进展[11]。

研究证实，厄贝沙坦对DN有减少蛋白尿、保护肾功能等作用[12]。本文中，观察组患者应用厄贝沙坦治疗后，血清TGF-β1、CTGF表达量均较治疗前明显下降，且明显低于对照组，进一步对两组患者纤维化指标进行观察比较，发现观察组患者的PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平明显低于对照组(P<0.05)，提示厄贝沙坦可有效抑制TGF-β1、CTGF的表达，减少PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN等纤维化指标的释放，从而减缓或控制了患者慢性肾损害，这可能是厄贝沙坦在DN中减轻肾小球硬化及肾间质纤维化的作用机制。

综上所述，TGF-β1、CTGF在DN患者血清中呈高表达，两者在DN的肾小球硬化、肾间质纤维化中发挥关键性作用，因此早期对DN患者血清中的TGF-β1、CTGF水平进行动态检测，并及时给予治疗，降低血清TGF-β1、CTGF水平。而厄贝沙坦可抑制TGF-β1、CTGF的表达，从而减轻或控制慢性肾损害，这可能是厄贝沙坦治疗DN的一个重要机制。