不同剂量康柏西普玻璃体腔注射治疗早产儿视网膜病变的疗效及安全性对比研究*

楚瑞雪

郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院，河南省郑州市 450000

急进性后极部早产儿视网膜病变(Aggressive posterior ROP，AP-ROP)是未成熟或低体重出生新生儿的增殖性视网膜病变，进一步发展可产生视网膜新生血管及纤维组织增殖，并由此产生牵引性视网膜脱离，最后导致失明[1]。AP-ROP发生机制较复杂，早产、低体重、肺功能发育不成熟、呼吸窘迫综合征和颅内出血等是其危险因素[2]。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)和胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)在AP-ROP发生和发展中起到至关重要的作用[3]。VEGF是一种血管形成因子，可以增加血管通透性，对形成血管腔和新的基膜有作用。IGF-1的代谢作用可以调节脑和视网膜组织发育。康柏西普具有多靶点、亲和力强的特点，是一种抗VEGF药物。目前康柏西普玻璃体腔注射可以用于治疗AP-ROP，但在使用剂量上尚未形成标准。本文分析不同剂量康柏西普玻璃体腔注射治疗AP-ROP患儿的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2018年10月—2020年10月诊治的AP-ROP患儿160例，共320眼。纳入标准：(1)患儿家属知情同意；(2)双眼患病；(3)病变部位在后极部Ⅱ、Ⅲ；(4)对治疗药物不过敏的患儿；(5)虹膜有新生血管；(6)符合1984年国际会议制定的诊断标准。排除标准：(1)麻醉不耐受的患儿；(2)原始永存玻璃体增生患儿；(3)Coats病患儿；(4)病理性黄疸患儿；(5)全身感染患儿。根据康柏西普玻璃体腔注射剂量不同分成对照组(83例)和观察组(77例)。对照组，男42例，女41例，孕周27～34周，平均孕周(29.91±2.64)周，出生体重840～2 400g，平均出生体重(1 460±360)g。观察组，男39例，女38例，孕周26～35周，平均孕周(29.87±2.76)周，出生体重860～2 500g，平均出生体重(1 390±430)g。两组患儿一般资料差异比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患儿均接受康柏西普玻璃体腔注射治疗。方法：所有患儿使用0.5%复方托吡卡胺充分散瞳，0.4%盐酸奥布卡因(Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.，批准文号：H20100364)表面麻醉，使用视网膜成像系统明确病变情况，低剂量铺设消毒巾，使用29Gml注射器抽取康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012)玻璃体腔注射液，在角膜缘后1.0～1.5mm穿刺注射，共1次；使用0.3%加替沙星眼凝胶点眼，2次/d，连续3d。对照组患儿使用10.00mg/ml康柏西普0.015ml(含康柏西普0.15mg)。观察组患儿使用10.00mg/ml，0.025ml(含康柏西普0.25mg)。

1.3 评价指标 (1)临床疗效：治疗后使用RetCamⅢ进行眼底检查。治愈：患儿以附加(plus)病变减轻，嵴变平淡或消失，视网膜血管生长缓慢，视网膜周边仍未完全血管化，未见明显活动性病变。复发：患儿早期眼底症状减轻，但再次出现血管迂曲扩张、嵴或增生加重、新生血管。无效：plus没有减轻，新生血管无明显消退，血管迂曲加重。(2)血清学指标：治疗前和治疗后抽取两组患儿肘静脉血3ml，离心处理留下血清，使用ELISA法检测VEGF水平，使用定量检测法检测IGF-1水平。(3)眼部发育情况：治疗前后使用超声波生物测量装置检测患儿患眼的眼轴长度、玻璃体长度和晶状体厚度。(4)比较两组并发症发生情况。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较 观察组患儿治愈率为75.32%，高于对照组的65.06%，但差异无统计学意义(P>0.05)，但无效率为3.90%，低于对照组的12.05%(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[ n(%)]

2.2 两组患儿血清学指标比较 治疗后，两组患儿VEGF水平较治疗前降低，IGF-1水平较治疗前增加，且观察组患儿VEGF水平低于对照组(P<0.05)，IGF-1水平高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿血清学指标比较

2.3 两组患儿眼部发育情况比较 治疗后，两组患儿眼轴长度、玻璃体长度和晶状体厚度较治疗前增加，其中观察组患儿眼轴长度、玻璃体长度和晶状体厚度大于对照组，但组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患儿眼部发育情况比较

2.4 两组患儿并发症比较 观察组患儿并发症率为6.49%，高于对照组的4.82%，但差异无统计学意义(χ2=0.067，P=0.794>0.05)，见表4。

表4 两组患儿并发症比较

3 讨论

AP-ROP病情发展快速，可在短期内发展至5期，预后极差[4]。早产儿AP-ROP视网膜血管发育不完善，存在无血管区域，胎龄越小，视网膜无血管区域越大[5]。大面积的无血管视网膜处于缺氧状态，缺氧的视网膜会产生血管生长因子，从而刺激新生血管生长。同时，早产儿视网膜病变的发生率随着胎龄和出生体重增加而明显下降，导致视网膜发育不成熟，进而增加AP-ROP。

关于AP-ROP发病机制尚未完全明确,与VEGF、IGF-1因子关系较密切。由于缺氧引起的视网膜新生视网膜形成主要依赖VEGF。VEGF对大量的生理性和病理性血管新生起到非常重要的作用，VEGF高表达会加重视网膜破坏[6-7]。IGF-1为单一肽链的碱性多肽，循环中的IGF-1主要来源于肝脏，经分泌和内分泌等方式发挥作用。IGF-1是整个孕期胎儿生长发育重要调节因子，参与视网膜病变急性期，其表达降低，会影响视网膜发展。康柏西普是一种应用生物工程技术的重组融合蛋白，是全人源化氨基酸序列，可以完全穿透视网膜，可抑制血管新生，能够直接作用VEGF，效果较明确、直接。目前康柏西普玻璃体腔注射治疗AP-ROP研究报道较多，但在使用剂量上未见统一报道[8-9]，推荐10.00mg/ml康柏西普0.015ml(含康柏西普0.15mg)作为治疗AP-ROP低剂量。既往临床发现部分接受低剂量康柏西普治疗的患儿疗效不理想，病变未能完全消退，存在再次出现血管迂曲扩张、嵴或增生加重、新生血管等情况，因而需要探寻其他有效剂量。本文参考低剂量康柏西普玻璃体腔注射剂量后决定使用10.00mg/ml，0.025ml(含康柏西普0.25mg)对AP-ROP患儿进行治疗，结果显示，观察组患儿的治愈率与对照组的患儿比较差异无统计学意义(P>0.05)，而无效率显著降低(P<0.05)。提示，含康柏西普0.25mg注射方案较0.15mg注射方案治疗效果更优。分析影响AP-ROP因子VEGF、IGF-1发现，观察组患儿在治疗后VEGF水平较对照组降低，IGF-1水平较高(P<0.05)。原因可能是较高剂量的康柏西普更能抑制VEGF释放。患儿新生血管减少，内皮细胞内丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)磷酸化作用减弱，IGF-1水平升高，进而促使机体视网膜正常发育。

眼轴长度、玻璃体长度和晶状体厚度是评价机体眼部发育重要指标。AP-ROP会导致屈光不正，随着眼轴延长，悬韧带被拉伸牵拉晶状体，导致患儿前表面扁平，前房加深。或者晶状体向后方移动，导致前房变深[10]。AP-ROP会影响患儿眼球发育，进而延缓眼轴延长，眼球为了维持正视，晶状体将不断变薄。因此，AP-ROP患儿眼球发育特点表现为眼轴长度、玻璃体长度和晶状体厚度明显小于正常同龄婴幼儿。康柏西普会改善眼部发育，进而调节眼轴长度、玻璃体长度和晶状体厚度[11-12]。本文结果显示，两组患儿眼轴长度、玻璃体长度和晶状体厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)，进一步证实含康柏西普0.25mg治疗方案在促进眼发育上的效果与低剂量0.15mg作用一致。分析两种剂量安全性发现，两组并发症率比较差异无统计学意义(P>0.05)，增加康柏西普使用剂量未见眼角炎、晶状体浑浊、角膜水肿并发症增多。根据既往临床工作经验，笔者发现成人的VEGF、IGF-1是一个持续释放的过程，因此需要多次抗VEGF治疗；但新生儿AP-ROP发展过程中仅有单个突发VEGF启动过程，也是引起视网膜新生血管形成的重要原因。因此，对于1次注射后复发以纤维增殖为主的患者，多次重复进行玻璃体注射抗VEGF药物是不必要的。

综上所述，选择含康柏西普0.25mg治疗方案玻璃体腔注射治疗AP-ROP患儿的疗效佳，可促使眼球发育，且安全性与0.15mg治疗方案相同。