新生儿枫糖尿病1例

邹 娜，李宇丹，刘 畅，李 冬

(1.大连市妇女儿童医疗中心(集团) 病理科，辽宁 大连116037；2.大连市妇女儿童医疗中心(集团) 新生儿科，辽宁 大连116037)

1 临床资料

患儿，男，生后6 d，以“抽搐2次”为主诉于2017年6月14日入大连市妇女儿童医疗中心入院。患儿母亲G1P1，孕39+2周顺产，患儿无出生窒息，否认家族疾病史。生后6天纳差并出现抽搐，表现为全身性发作，无发热，自急诊收入NICU。入院查体：T 36.7 ℃，P 122次/min，RR 44次/min，反应略迟钝，哭声尚有力，肤色红润，双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常。心律齐，胸骨左缘3～4肋间可闻及Ⅲ级收缩期杂音，肢端温，肌张力正常，原始反射可引出。入院检查血常规、血气及生化指标正常。入院后抽搐进行性加重伴有呼吸困难，尿液有枫糖样气味。经抗惊厥、抗炎、硫胺素、禁食、静脉营养，呼吸支持等治疗，症状无缓解。监测血糖正常、无代谢性酸中毒。完善心脏超声：室间隔缺损(2.5 mm)；脑MRI结果：基底节、脑干、内囊后肢、小脑信号异常，提示髓鞘形成不良。进一步完善血串联质谱筛查结果显示：亮氨酸2 634.21 μmol/L，缬氨酸449.86 μmol/L。尿有机酸分析结果显示：2-羟基丙戊酸，2-酮-异戊酸，2-酮-3-甲基戊酸，2-酮-异己酸等增高，明确诊断枫糖尿病。生后10 d，家属放弃治疗后患儿死亡。基因检测结果显示BCKDHB基因复合杂合变异：c.344-7T>G及c.550 delT杂合变异，其中c.344-7T>G为剪切变异(图1)。上述遗传变异分别遗传自父母，父母均为杂合子，符合常染色体隐性遗传。家长自愿捐献，经医院伦理委员会审议通过，留取患儿部分肝脏组织，病理切片HE染色，检查结果肝细胞核明显变形，出现多量自噬体，细胞核内大量高电子密度颗粒沉积，线粒体形态完整(图2)。

2 讨 论

枫糖尿病(maple syrup urine disease, MSUD)是一种罕见的(发病率约为1∶85 000)常染色体隐性遗传代谢性疾病，是由支链α-酮酸脱氢酶复合物(branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex, BCKAD)功能缺陷所导致的一种单基因疾病[1]。BCKAD中的双等位基因突变降低了其活性，从而增加了支链氨基酸(branched-chain amino acids, BCAA)水平，并在组织及血浆内蓄积引起毒性，进而导致免疫系统、骨骼肌和中枢神经系统的功能障碍，甚至危及生命[2]。

A：先证者，BCKDHB基因c.344-7T>G杂合变异；B：父亲，BCKDHB基因c.344-7T>G杂合变异；C：母亲，没有变异图1 BCKDHB基因检测图谱Fig.1 Sequencing results of BCKDHB gene

图2 肝脏切片(HE染色×400) Fig.2 Histopathologic findings of liver (HE×400)

MSUD的临床表现取决于BCKAD的残留活性。根据发病年龄、症状严重程度、对硫胺素补充的反应和生化特点可分5型[3]：经典型、中间型、间歇型、硫胺素反应型及二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)缺乏型。其中经典型占MSUD的75%，是最严重的类型，该类型BCKDA酶活性小于正常的2%，其特点为出生后1周左右逐渐出现，如惊厥、肌张力高、喂养困难等症状，并逐渐加重，若未积极治疗，常于数周内因脑水肿而昏迷和死亡。

MSUD患儿头颅MRI表现具有特异性。Ailan Cheng等[4]回顾性地研究了10例经基因检测证实的MSUD患者，MRI结果提示有广泛的脑损伤，主要涉及小脑白质、脑干、苍白球、和丘脑，其中经典型MSUD患者在脑组织中有更广泛和严重的改变。MSUD较为常见的诊断方式主要是依靠血串联质谱联合尿液气相色谱质谱分析。血串联质谱表现为血浆亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸升高，尿样中可出现异常有机酸包括2-酮异己酸、2-酮异戊酸、2-酮-3-甲基戊酸等。早期MUSD患儿无特异性的临床表现容易误诊，因此对临床上可疑的患儿应尽早留取血尿标本进行送检。目前至少有BCKDHA、BCKDHB、DLD、DBT4个基因作为MSUD的致病基因[5]，高通量测序、靶向基因测序、外显子组测序等新的测序方法不断出现，扩增的基因突变谱有助于MSUD的基因诊断。

MSUD的治疗原则是以限制支链氨基酸(BCAA)的摄入、同时给予特殊配方奶粉、保持血浆BCAA在靶向治疗范围内。对于急性期发病的患儿，可通过腹膜透析或血液透析，以减少体内BCAA的蓄积，从而减轻脑损伤。对于硫胺素反应型可通过补充硫胺素治疗[6-7]。肝移植被认为是一种潜在的治疗方法。Strauss等[8]在一项对52例接受肝脏移植的经典型MSUD患者的研究发现，所有人在移植后都实现不受限制的饮食。需要注意的是移植后的肝脏不能使酶活性恢复到正常水平，仍然可以发生急性代谢中毒，因此接受肝移植后的患儿的远期疗效尚有待于更多研究。

MSUD的早期诊断对临床治疗及预后具有深远的意义，延迟治疗可能导致患者死亡。但由于不同类型的MSUD临床表现各有不同，容易被漏诊及误诊。本例患儿生后1周内即出现反复惊厥，喂养困难，肌张力低下，尿液枫糖气味明显，符合经典型MSUD的临床表现。发病后尽早行血串联质谱及尿液气相色谱质谱分析，诊断及时，但因未进行治疗干预无法进行治疗效果评估。基因检测结果对其父母进行下一胎产前筛查及遗传学咨询提供了依据。