骨髓增生异常综合征合并系统性红斑狼疮伴脑出血1例

孙方方，孙国珍

(大连医科大学附属第一医院 血液科，辽宁 大连 116011)

1 临床资料

患者，女，48岁，2016年11月24日以“双下肢出血点10 d，牙龈出血、鼻衄5 d，晕厥1次”为主诉收入大连医科大学附属第一医院血液科。患者2016年11月14日无明显诱因出现双下肢皮肤散在出血点，并逐渐增多。11月19日出现牙龈出血、鼻衄，伴头晕、头疼、恶心，呕吐胃内容物1次，自服“扑热息痛”无缓解，次日晕厥1次，跌倒时头部受到撞击，数秒后自行清醒，对晕厥过程无记忆。于当地医院查血常规：WBC 6.00×109/L、HGB 72.00 g/L、PLT 20.00×109/L，头颅CT未见异常，11月24日入我院。患者无口腔溃疡、脱发、光过敏、皮疹、关节痛、雷诺现象、口干、眼干等症状，既往无特殊病史。查体：神清，贫血貌，右侧眶周瘀斑，下颌、下唇瘀斑，双下肢弥漫出血点。双侧颈部、腋窝、腹股沟淋巴结不大、肝脾不大。心肺腹查体未见异常。颈软，无抵抗，双侧Babinski征(-)。 血常规：WBC 4.22×109/L、HGB 70.2 g/L、MCV 89.8 fL、MCH 28.5 pg、MCHC 317 g/L、PLT 17.4×109/L、网织血小板24.50×109/L、网织红细胞88.30×109/L、网织红细胞比例3.68%。尿常规：潜血(3+)、蛋白质(-)。凝血：PT 11.4 s、APTT 22.8 s、Fib 2.53 g/L、FDP 6.16 mg/L、D-二聚体 1 390.0 μg/L。肝功：总胆红素14.2 μmol/L、直接胆红素4.3 μmol/L。血清四铁：血清铁6.9 μg/dL、铁饱和度10%、未饱和铁60.0 μg/dL、总铁66.9 μg/dL。铁蛋白25.97 ng/mL。Coombs实验(-)。骨穿(髂后)：取材尚可，骨髓小粒(+)；骨髓增生活跃，粒∶红=2.06∶1；粒系增生活跃占54.5%，各阶段比值及形态大致正常。红系增生活跃占26.5%，以中晚幼红细胞为主，幼红细胞胞浆减少，色偏碱，可见早幼红细胞呈巨幼样变。全片见巨核细胞39个，以颗粒巨为主，未见产板巨。血片：铁染色无骨髓小粒，红系少，无法计数细胞内外铁。诊断意见：血小板减少性紫癜，缺铁性贫血待除外。遂予止血、输注血小板、静脉补铁治疗。

11月25日16:50患者静卧状态下突发言语不清，右手麻木，无运动障碍及肌力减弱，随后出现进行性言语不能、认知障碍、不能按指令动作、间断左下肢不自主抖动，无呕吐，无尿便失禁。查体：神志不清，双侧瞳孔等大3 mm，压眶反射存在，Babinski征左侧(+)右侧(±)，颈强直(±)，余神经系统查体不能配合。上述症状持续数分钟自行缓解。急查头颅CT：大脑纵裂池、小脑幕、右额部高密度影，蛛网膜下腔出血可能。予脱水、降颅压、输血小板等治疗。1 h后患者上述症状消失，对发病过程不自知。行头颅MRI：双侧额部、左侧颞部、右侧小脑旁、斜坡后方硬膜下出血；蛛网膜下腔出血。予丙种球蛋白联合糖皮质激素冲击治疗(丙种球蛋白20 g/d 5 d，甲强龙120 mg/d 3 d)，血小板回升不明显。

11月30日风湿免疫检查回报：抗核抗体1∶1 000(+)、SSA抗体(+++)、SSB抗体(++)、Ro52抗体(+++)、线粒体M2抗体(++)、dsDNA抗体229.73 IU/mL、Sm抗体(-)。骨髓活检：骨髓增生较活跃(60%～70%)，粒红比例大致正常，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞易见，部分胞体小，分叶少，未见淋巴细胞增多。网状纤维染色(MF-1级)。免疫组化：CD3少数(+)，PAX5个别(+)，CD20个别(+)，CD56个别(+)，CD30(-)，CD42b巨核细胞(+)。诊断结果：粒红巨三系造血细胞增生伴巨核细胞形态异常，建议排除骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)。免疫分型：幼稚有核红细胞比例减低。染色体：46，XX，del(5)(q13q33)[4]/46，XX[13]。 FISH-MDS：GSF1R及EGR1基因缺失阳性。结合患者贫血、血小板减少及免疫指标异常，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)诊断依据充分；骨髓活检见巨核细胞形态异常，染色体示5q-，FISH示GSF1R及EGR1基因缺失阳性，支持5q-综合征诊断。故最终诊断：(1)MDS(5q-综合征) IPSS 0分 低危；(2)SLE；(3)脑出血(硬膜下、蛛网膜下腔)；(4)缺铁性贫血。予沙利度胺100 mg/d，环孢素200 mg/d，醋酸泼尼松60 mg/d，逐渐减量。患者2016年12月7日出院，随访至2020年4月，药物剂量调整为：醋酸泼尼松7.5 mg/d，环孢素25 mg/d，硫酸羟氯喹200 mg/d，沙利度胺100 mg/d。患者病情较平稳，每月于当地诊所复查血常规，提示白细胞均在正常范围，血红蛋白波动于90～110 g/L，血小板波动于35×109～45×109/L。

2 讨 论

MDS患者中合并自身免疫性疾病(autoimmune disease，AD)者约占15%，其中血管炎最常见(40%)，其次是血清阴性关节炎(27%)，神经疾病(24%)，间质性肺纤维化(15%)，肾小球肾炎(12%)，类风湿性关节炎(12%)，Sweet's综合征(10%)[1]。AD可以出现在MDS诊断之前、同时或之后，两者确诊的中位时间间隔是8.4个月，同时确诊和MDS确诊先于AD者分别占1/3[2]。Mekinian等[2]将123例并发自身免疫病的MDS患者与665例MDS患者进行对照研究，发现前者具有如下特点：(1)年龄偏小(P<0.01)；(2)男性多见(P=0.03)；(3)有提示预后不良的染色体核型等高危特征(16%∶11%，P=0.04)；(4)IPSS评分高危。按自身免疫病分亚组后对比研究发现，合并结缔组织病者常见于低危MDS，急性发热性嗜中性皮病(Sweet's综合征)常见于高危MDS。本例患者染色体核型为5q-，预后良好，白细胞正常，故IPSS 评分0分，属于低危组。该患者病史短，既往无出血倾向，无明显乏力、口干眼干、关节痛、皮疹、光过敏、雷诺现象等表现，故推断MDS和SLE均为近期发病。另外，患者血小板减少，入院前即在家中晕厥1次，故11月25日突发神经系统表现时除考虑脑出血外，还应除外血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)，但本例患者无发热、黄疸、肝肾损害，骨髓涂片未见破碎红细胞，Coombs实验阴性，故TTP可能性不大。

目前有关MDS伴发AD的发病机制尚未完全阐明。IL-6、TNF-α、IRF-1、TGF-β等细胞因子共同参与了MDS与AD的发病过程[3-6]。有学者发现长期的免疫刺激能促进骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的聚集[7]，后者通过释放大量抑制性细胞因子(如TGF-β,IL-10)而导致血细胞发育异常和数量减少[8]。还有学者认为MDS患者调节性T细胞数量的减少或功能的减弱与自身免疫病的发病有关[9]。上述研究结果提示MDS与AD之间可能存在共同的发病机制，有待进一步探索。

在合并MDS的情况下，使用糖皮质激素治疗AD虽然能使病情得到快速缓解，但疗效往往难以维持，且存在较高的感染风险[2,10]。目前研究认为，不论单用去甲基化药物或联合激素或其他免疫抑制剂，AD的缓解率均较高[11-12]。这可能是由于去甲基化药物减少了患者的T细胞数量并削弱其功能，从而纠正了免疫紊乱[13]。还有研究证实，应用去甲基化治疗可显著减少糖皮质激素的应用剂量，并减少激素依赖[2,14]。目前针对5q-综合征推荐使用来那度胺治疗，但本例患者因个人原因无法应用来那度胺或去甲基化治疗，故予糖皮质激素、环孢素联合沙利度胺调节免疫，短期内临床症状和实验室检查明显好转。

MDS合并AD中位生存期是25个月[10]，较MDS预后差[15]，尤其当合并系统性血管炎，生存期很可能更短[10,16]。有些研究没有证实自身免疫病会对MDS预后造成不良影响[2,17-18]。还有研究提示MDS合并AD预后优于MDS[19]。这种差异产生可能与研究中AD病种组成的不同和治疗手段的改进有关。

总之，MDS伴发AD的机制目前尚未完全阐明，两者可能存在共同的发病机制。应用去甲基化药物治疗MDS的同时可提高AD的缓解率，并可减少激素依赖。