司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病20例临床观察

尚智伟，冯海瑕，赵冰洁，王为平

河南科技大学临床医学院，河南科技大学第一附属医院皮肤科，河南 洛阳 471003

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性系统性疾病，发病机制尚未完全明确。研究显示白细胞介素17(IL-17)在银屑病的发生发展过程中发挥极其重要的作用［1-2］。司库奇尤单抗(secukinumab)是首个全人源IL-17A拮抗剂，可选择性阻止IL-17A与角质形成细胞、内皮细胞、滑膜细胞、软骨细胞和成骨细胞表面的IL-17受体结合，抑制炎症细胞因子和趋化因子的释放，可明显改善银屑病患者的皮肤和系统症状［3］，2019年被我国批准用于治疗符合系统治疗或光疗指征的成年中重度斑块状银屑病患者。2020年1—7月，我科采用司库奇尤单抗注射液治疗20例中重度斑块状银屑病，取得良好的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2020年1—7月就诊于我院皮肤科的20例中重度斑块状银屑病患者。纳入标准：①年龄＞18岁；②明确诊断为斑块型银屑病至少12个月；③符合中重度银屑病标准：PASI评分≥10分且皮损面积≥13%；④经临床评估符合司库奇尤单抗治疗适应证者。排除标准：①妊娠、哺乳期患者；②恶性肿瘤患者；③结核、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、HIV感染者；④其他免疫功能严重低下者。20例患者中，男14例，女6例；年龄18～50(35.32±7.60)岁；病程2～26(5.88±5.37)年；PASI评分为13.0～33.5(19.09±5.18)分。3例合并指甲损害，2例合并银屑病关节炎。所有患者均曾口服阿维A胶囊、甲氨蝶呤、环孢素、中药以及外用药物及接受紫外线治疗。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

患者治疗前均行血尿常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、肝肾功能、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、HIV、结核感染T细胞斑点检测(T-spot)及胸部CT检查。治疗过程中若出现严重不良反应可随时退出治疗。20例患者分别于第0、1、2、3、4、8、12周时上臂内侧皮下注射1次司库奇尤单抗(诺华公司，注册证号S20190023)，300 mg/次，共7次。

1.3 疗效和安全性评估

治疗开始后第4、8、12周时评估临床疗效，同时复查血尿常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、肝肾功能，并记录中性粒细胞和淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)。疗效以银屑病皮损面积及严重程度指数(psoriasis area and severity index，PASI)表示，PASI改善率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。PASI改善75%、90%和100%分别标记为PASI 75、PASI 90和PASI 100。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS20.0进行统计学分析，患者治疗期间NLR水平变化比较采用t检验，NLR与PASI评分相关性分析用Spearman法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PASI评分变化

20例患者无1例退出或失访。4周时，PASI均值为(2.52±0.91)分，其中6例达PASI 90，2例达PASI 100；8周时，PASI均值为(0.99±0.55)分，其中8例达PASI 90，5例达PASI 100；12周时，PASI均值为(0.13±0.16)分，其中10例达PASI 90，7例达PASI 100(表1)。所有患者皮损大部分消退，仅遗留色素沉着(图1A～1D)。继续随访3个月，所有患者未见复发或加重。

图1 患者治疗前后皮损1A：治疗前；1B：治疗4周后；1C：治疗8周后；1D：治疗12周后Figure 1 The skin lesions before and after the treatment．1A：Before the treatment；1B：After 4 weeks of the treatment；1C：After 8 weeks of the treatment；1D：After 12 weeks of the treatment．

表1 20例银屑病患者司库奇尤单抗治疗后PASI变化(例)Table 1 PASI in 20 psoriatic patients after the treatment with scuchizumab(Case)

2.2 NLR水平变化

患者治疗前、治疗后第4、8、12周NLR水平分别为2.42±0.08、2.17±0.05、2.14±0.03和2.12±0.03，第4周NLR水平明显低于治疗前，差异有统计学意义(t=11.66，P＜0.01)，但与第8周(t=1.78，P=0.083)和12周(t=1.79，P=0.081)比较差异无统计学意义。

2.3 NLR与PASI的相关性分析

治疗前，患者NLR与PASI评分呈正相关(r=0.88，P＜0.01)。治疗后4周、8周、12周NLR下降值同PASI下降值呈正相关(r值分别为0.93、0.97、0.98，P值均＜0.05)。见图2A～2D。

图2 NLR与PASI的相关性分析2A：治疗前；2B：治疗4周后；2C：治疗8周后；2D：治疗12周后Figure 2 Correlation between NLR and PASI．2A：Before the treatment；2B：After 4 weeks of the treatment；2C：After 8 weeks of the treatment；2D：After 12 weeks of the treatment．

2.4 安全性评估

20例患者治疗中和治疗后随访3个月均未发生严重感染、严重过敏及恶性肿瘤。1例注射5天左右后出现轻度扁桃体炎，1例注射1周后出现轻度咽喉炎，1例注射10天左右后出现轻度阑尾炎症状，给予口服抗感染药物1周后症状均好转并消失。

3 讨论

近年来研究显示，银屑病皮损中存在大量的IL-17+CD8+T细胞［4］。Th17细胞产生的促炎因子IL-17A，与另一部分由中性粒细胞和肥大细胞等产生的IL-17A在银屑病炎症反应中起着至关重要的作用［5］。IL-17A可显著增强角质形成细胞的增殖能力［6］，下调聚丝蛋白及多种细胞黏附分子的基因表达，破坏表皮屏障结构，刺激角质形成细胞表达多种趋化因子，趋化招募中性粒细胞和单核细胞向银屑病皮损处迁移聚集，引起炎症反应［7-8］。

司库奇尤单抗可选择性结合各种细胞来源的IL-17A，阻断IL-17A参与银屑病的发生发展过程。美国食品药品管理局2015年1月批准其用于治疗中重度斑块状银屑病，2016年1月批准其用于治疗关节病型银屑病。司库奇尤单抗推荐剂量为皮下注射300 mg每周1次，连续5周后调整为每4周注射1次。多个临床实验显示司库奇尤单抗可迅速减轻中重度斑块状银屑病皮损，明显改善患者生活质量，治疗16周后，将近80%的患者达PASI 90［9-11］。在关节病型银屑病患者中，司库奇尤单抗可快速改善关节症状，有效控制病情活动［12］。NLR为一种系统性炎症指标，相对客观稳定，可以较准确地评估病情，在自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病等多种疾病中与病情和预后存在相关性［13-14］，已有研究报道NLR可反映银屑病的病情和治疗效果［15］。

本研究在第0、1、2、3、4、8、12周皮下注射300 mg司库奇尤单抗治疗20例银屑病患者，4周时，即有12例达PASI 75，6例达PASI 90，2例达PASI 100，随着治疗时间的延长，达PASI 90、PASI 100的患者均逐渐增多，提示司库奇尤单抗具有较好的疗效，这可能与亚洲银屑病患者皮损中IL-17A基因表达水平高有关［16］。对使用司库奇尤单抗的中重度斑块型银屑病患者进行NLR水平监测，结果显示治疗后NLR水平明显下降，且NLR下降值与PASI下降值呈正相关，提示NLR可作为一个客观实验指标评估银屑病的治疗疗效，具有一定的临床参考价值。司库奇尤单抗常见的不良反应包括鼻咽炎、扁桃体炎、上呼吸道感染、皮肤黏膜念珠菌病、头痛、瘙痒、腹泻、荨麻疹等。本研究中观察到的不良反应有咽喉炎、扁桃体炎、阑尾炎，均表现轻微，给予对症治疗后迅速好转并消失。

综上所述，司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病临床疗效显著，具有较好的安全性，是中重度斑块状银屑病患者新的治疗选择。