雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的效果

陈涛 高峰 邵建平

结直肠癌是临床中常见的恶性肿瘤之一，预后效果尚不理想，严重威胁患者的生命健康[1]。近年来，随着经济水平的不断发展和人们生活饮食习惯的改变，结直肠癌的发病率升高，已进入中国恶性肿瘤发病率的前三位。2019年1月，国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据报告显示：2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，其中从发病人数看，肺癌仍位居我国恶性肿瘤发病首位，结直肠癌居于第三位，发病人数约为38.8万人，可见形势的严峻性[2]。由于结直肠癌早期阶段的临床症状不明显，鉴别诊断方面也存在相应的难度，因而大多数结直肠癌患者确诊时已发展为晚期阶段，并且伴有远端脏器转移的现象[3]。临床上针对于结直肠癌的基本化疗药物为氟尿嘧啶，但存在着严重的不良反应，尤其是老年患者的耐受性更差[4]，因此，需要寻找合适的结直肠癌临床治疗方案。目前，奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙可作为中晚期结直肠癌的临床治疗标准方案[5]；本研究以雷替曲塞联合奥沙利铂的方案治疗晚期结直肠癌患者，并与上述标准方案进行对比。其中，雷替曲塞作为国外治疗结直肠癌的一线用药[6]，临床价值显著。本文综合评估雷替曲塞联合奥沙利铂方案的临床有效性和安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018年1月至2019年6月住院治疗的晚期结直肠癌患者88例，均符合中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)中关于晚期结直肠癌的临床诊断标准[7]；纳入患者的生命体征评价预计存活期超过6个月。需排除严重肝肾功能障碍者，凝血功能异常者；无法耐受化疗药物方案者[8]。患者按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组44例。研究组：男24例，女20例；年龄52～74岁，平均年龄(56.7±3.35)岁；病理类型：结肠癌18例，直肠癌26例；远端脏器转移分布：肝转移4例，肺转移6例，腹膜转移8例，骨髓转移5例。对照组：男23例，女21例；年龄52～75岁，平均年龄(57.1±3.48)岁；病理类型：结肠癌20例，直肠癌24例；远端脏器转移分布：肝转移3例，肺转移5例，腹膜转移11例，骨髓转移4例。2组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理学审查通过。

1.2 治疗方法

1.2.1 研究组患者给予雷替曲塞联合奥沙利铂方案治疗。其中，奥沙利铂(正大天晴药业集团股份有限公司)85 mg/m2，溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中，静脉滴注2 h，1次/d；雷替曲塞(南京正大天晴制药有限公司)3 mg/m2，溶于250 ml 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，1次/d；上述治疗方案以7 d为1个治疗周期，连续治疗2个周期。

1.2.2 对照组患者给予奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案治疗。其中，奥沙利铂(正大天晴药业集团股份有限公司)85 mg/m2，溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中，静脉滴注2 h，1次/d；亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司)200 mg/m2，静脉滴注2 h，1次或2次/d；5-氟尿嘧啶[费森尤斯卡比(武汉)医药有限公司]先400 mg/m2静脉注射后600 mg/m2静脉滴注2 d。7 d为1个治疗周期，连续治疗2个周期。

1.3 观察指标 2个周期化疗方案后，评价2组患者的临床疗效、疾病进展时间(TTP)、总生存期(OS)以及不良反应发生情况。根据RECIST目标病灶疗效评价标准分为：完全缓解(CR)，病灶完全消失且无新病灶出现、肿瘤标志物含量正常；部分缓解(PR)，肿瘤体积缩小幅度>30%且无新病灶出现、肿瘤标志物含量明显降低但未达到正常范围数值；疾病稳定(SD)，肿瘤体积无改变或缩小幅度<30%、肿瘤标志物含量无明显改变；疾病进展(PD)，肿瘤增大20%或出现新的病灶。客观有效率(RR)=CR+PR；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD[9]。每1～2个月进行随访，最后计算出疾病进展时间(TTP)和总生存期(OS)。其中，TTP是指从化疗第1天开始计算，直至出现疾病进展为止；OS为化疗第1天至2019年8月为止。不良反应包括恶心、呕吐、白细胞降低、转氨酶升高等情况。

2 结果

2.1 2组患者肿瘤标记物比较 治疗前，2组患者的CA199、CA242和CEA肿瘤标记物差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的CA199、CA242和CEA肿瘤标记物相比也无明显差异(P>0.05)，但研究组患者的各项肿瘤标记物指标均显示出更低的水平。见表1。

表1 2组患者肿瘤标记物比较

2.2 2组患者疾病进展时间和总生存期比较 相比于对照组，研究组患者的TTP和OS指标均显著延长，差异有统计学意义(t=3.321，P=0.0018；t=4.125，P=0.0001)。见表2。

表2 2组患者疾病进展时间和总生存期比较 n=44,月，

2.3 2组患者临床疗效比较 研究组RR为25.00%，DCR为52.27%；对照组的RR为9.09%，DCR为29.54%；研究组的RR和DCR均显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=3.938，P=0.047；χ2=4.701，P=0.030)。见表3。

表3 2组患者临床疗效比较 n=44,例

2.4 2组患者不良反应情况比较 研究组患者的不良反应发生率均低于对照组，如在恶心、白细胞降低、血小板减少及脱发方面显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；而在呕吐、转氨酶升高、腹泻、周围神经毒性、贫血、疲劳及肾功能异常方面虽低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者不良反应发生情况比较 n=44,例(%)

3 讨论

结直肠癌的临床发病率和病死率均较高[10]，早期阶段很难被及时准确的发现，容易发展成为中晚期恶性肿瘤，严重威胁患者的身体健康。针对于晚期结直肠癌患者，手术治疗并不是最佳的治疗方式，而以延长生存期和生活质量的为目的的化疗方案在临床治疗过程中效果显著[11]。化疗作为目前恶性肿瘤临床治疗的主流手段，对于晚期结直肠癌患者可发挥良好的功效，但化疗药物引发的毒副反应也是非常严重的，从而在一定程度上影响到临床疗效，因此，合理地选择应用化疗药物就显得尤为重要[12]。

奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙的组合化疗方案在临床中较为常用，但因用药频率和强度大，导致患者的治疗依从性不高。其中，氟尿嘧啶在人体内的药效时间相对较短，只有长时间维持一定的药物浓度才能发挥效能，但同时也伴发着明显的药物毒副反应表现。方案中的亚叶酸钙属于增效剂，奥沙利铂可联同上述药物共同协同增效[13]。另外，雷替曲塞属于叶酸类似物，与氟尿嘧啶相比更为特异地结合胸苷酸合成酶，阻断肿瘤细胞的增殖。雷替曲塞还可借助细胞膜上面的叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，进入细胞内又可快速降解，可在体内保持较高的药物浓度，从而持续发挥药效。同时相应降低用药频率和强度，毒副反应也相应较少[4]。雷替曲塞和奥沙利铂同样可发挥协同增效作用，在临床中不失为一种新型有效的化疗方案，今后还可联合基因检测指导临床合理用药[14-16]。

本研究表明，2组患者治疗后病情均得到有效的控制；研究组客观有效率和疾病控制率，显著高于对照组(P<0.05)；但在肿瘤标记物含量水平体现出一定的降低趋势，未见显著统计学差异(P>0.05)；研究组的疾病进展时间和总生存期显著高于对照组(P<0.05)；在不良反应层面，研究组也表现出了一定的临床优势所在。

综上所述，雷替曲塞和奥沙利铂联用可发挥协同增效作用，在临床为一种新型有效的化疗方案，今后还可联合基因检测指导临床合理用药。