短期胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者α细胞功能的影响

孙艳 代丹娇 陈智伟 张华清

胰高血糖素分泌过量是糖尿病的重要表现之一，2型糖尿病患者常伴随慢性持续性高胰高血糖素血症[1,2]。糖尿病的病理生理学包括双激素理论，即胰岛素缺乏和(或)抵抗伴有胰高血糖素的绝对或相对过量[3]。因此，糖尿病是胰岛α细胞和β细胞功能受损导致胰高血糖素和胰岛素的异常分泌引起的复杂疾病。然而，α细胞功能障碍在糖尿病的发病机制中的作用，尤其是α细胞功能亢进是原发还是继发于β细胞功能下降存在争议。在糖尿病的早期阶段，胰岛素分泌缺陷是可逆的。研究表明，在新诊断的2型糖尿病患者使用短期强化胰岛素治疗可以改善β细胞功能，诱导血糖稳定甚至在停止治疗后仍维持正常血糖水平[4,5]。但α细胞功能相关研究笔者所见较少。此外，对于短期强化胰岛素治疗大多数研究的治疗时间为2～8周[6,7]。我国指南建议行2周至3个月的胰岛素强化治疗[8]。本研究比较相较于12周口服降糖药，12周强化胰岛素治疗对新诊断的2型糖尿病患者及其α细胞功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年7月至2018年12月于我院内分泌科就诊且新诊断为2型糖尿病患者108例。其中男55例，女53例；年龄(47.2±13.8)岁；体重指数(body mass index，BMI)(25.8±4.4)kg/m2。将108例患者随机分为观察组和对照组，每组54例。所有患者知情，并自愿签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：① 6个月内诊断为2型糖尿病；②年龄>18岁；③糖化血红蛋白在9%～11%。

1.2.2 排除标准：①合并糖尿病酮症酸中毒；②肝、肾功能不全；③合并其他糖尿病并发症。

1.3 治疗方法 观察组接受强化胰岛素治疗，对照组接受口服降糖药治疗。观察组患者接受12周的胰岛素强化治疗，方案为门冬胰岛素胰岛素泵持续皮下注射治疗+二甲双胍0.5 g，1次/d。对照组患者接受12周的口服降糖药治疗，方案为二甲双胍0.5 g,3次/d，格列美脲2～4 mg,1次/d,阿卡波糖(50～100 mg/d,3次/d)或苯甲酸阿格列汀(25 mg,1次/d)。每3天调整一次胰岛素或口服降糖药剂量，以达到并维持血糖处于以下目标血糖范围内：空腹血糖4.4～6.1 mmol/L，餐后血糖4.4～7.8 mmol/L。12周后，观察组停用胰岛素，继续服用二甲双胍并根据病情增加其他降糖药[格列美脲(2～4 mg,1次/d)、阿卡波糖(50～100 mg/d,3次/d)或苯甲酸阿格列汀(25 mg,1次/d)]。对照组继续使用原治疗方案。随访中，根据患者血糖对降糖药物进行调整。若患者服用2种或更少药物后，1个月内均达到目标血糖，停止使用降糖药物并鼓励患者通过饮食和运动进行血糖控制。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗开始时收集患者基本信息，性别、身高、体重、年龄等。在治疗时、治疗12周后和治疗12个月后收集患者血液样本进行以下检测：使用酶标仪(Biocell Ht-1，R&D system)用酶联免疫吸附测定法检测胰岛素原水平；用放射免疫测定法(罗氏诊断)检测胰高血糖素和C肽；使用生化分析仪(Roche P800型全自动生化分析仪)葡萄糖氧化酶法检测血糖；用高效液相色谱法(Bio-rad)检测糖化血红蛋白。

1.4.2 患者均常规尿液、血液检查、肝肾功能、血脂、电解质和心电图。并接受口服葡萄糖耐量试验(meal tolerance test)，服用82.5 g含水葡萄糖粉。在0(禁食)、30、120 min的时间点测量血糖、胰高血糖素、胰岛素原和C肽水平。早期胰岛素分泌指数用30 min的C肽/血糖(ΔCP30/ΔG30)评估；总体胰岛素分泌指数用120 min的C肽/血糖(ΔCP120/ΔG120)评估。病情缓解定义为在不使用降糖药的情况下，持续>6个月糖化血红蛋白<7%。

2 结果

2.1 患者基本情况 本研究纳入108例新诊断为2型糖尿病患者，其中随访中丢失5例，最终103例入组。其中胰岛素强化治疗组52例，对照组51例。

2.2 2组患者治疗前、治疗12周和治疗12个月时血糖参数变化 观察组和对照组相比，基线时胰高血糖素、胰岛素原/C肽、△CP30/△G30和△CP120/△G120差异均无统计学意义(P>0.05)。胰岛素强化治疗12周和12个月时，与基线相比，0、30和120 min时胰高血糖素水平和胰岛素原/C肽显著降低(P<0.001)，△CP30/△G30和△CP120/△G120显著增高(P<0.001)。与常规口服降糖药治疗方法相比，胰岛素强化治疗在12周与12个月时，0、30和120 min时胰高血糖素水平和胰岛素原/C肽更低(P<0.001)，△CP30/△G30更高(P<0.001)；而△CP120/△G120 12周时更高(P<0.001)，第12个月时无差异(P=1.000)。见表1。

表1 2组患者治疗前、治疗12周和治疗12个月时血糖参数变化

2.3 2组患者12周和12个月时血糖和血脂情况 在胰岛素强化治疗组中，在12周和12个月分别有98.1%和80.8%的患者达到目标血糖(糖化血红蛋白<7%)，而在口服降糖药治疗组中，仅有60.8%和35.3%的患者达到目标血糖，显著较低(P<0.001)。且强化胰岛素治疗组在12周和12个月时三酰甘油和血清总胆固醇水平较低(P<0.05)。12个月后，强化胰岛素治疗组的患者病情缓解率为26.9%高于口服降糖药治疗组的3.9%(P<0.001)。见表2。

表2 2组患者12周和12个月时血糖和血脂情况

3 讨论

胰岛素原在胰蛋白酶和羧肽酶作用下转化为等摩尔浓度的胰岛素和C肽。胰岛素原样物质在健康人空腹时仅占血清免疫反应性胰岛素的15%[9]。然而，2型糖尿病患者体内的胰岛素原/C肽比值明显高于正常水平，且可作为胰岛素合成功能障碍和胰岛素抵抗的高度特异性标志物[10]。

本研究中，新诊断2型糖尿病患者基线胰岛素/C肽比例约为28，显著高于正常值14。此外，反映早期和总胰岛素分泌的指标△CP30/△G30和△CP120/△G120明显低于正常水平，表明新诊断2型糖尿病患者β细胞功能受损。说明患者存在胰岛素合成和分泌异常。同时，患者胰高血糖素同样高于正常值，表明其存在α细胞功能亢进。观察组患者在短期胰岛素强化治疗后胰岛素原/C肽比值低于基线，并伴随较高的△CP30/△G30和△CP120/△G120。说明改治疗方法可改善胰岛素的合成和β细胞的分泌。在口服葡萄糖耐量试验的所有时间点，胰岛素强化治疗也与胰高血糖素含量的降低有关，尽管未达到正常胰高血糖素水平。该结果与其他研究[11,12]一致。

α细胞功能亢进是原发还是继发于β细胞减少尚无共识。有报道认为糖尿病患者胰高血糖素水平升高是由β细胞功能减弱导致[13]。同时有报道认为α细胞功能亢进与β细胞功能减弱同时发生发展[14]。在本研究中，胰岛素强化治疗后第12周的胰岛素原/C肽比值显著降低，接近于正常水平，表明β细胞功能有很大改善。然而，在此情况下患者胰高血糖素水平仍高于正常值。表明原发性α细胞缺陷可能并未随着β细胞功能的恢复而改善。据此推测早期α细胞功能与β细胞功能无关。

同时，本研究新诊断的2型糖尿病患者接受强化胰岛素治疗12周后，在之后的1年随访中，与口服降糖药患者相比，达到目标血糖(糖化血红蛋白<7%)的比例更高，且在12周和12个月是三酰甘油和血清总胆固醇水平更低。该数据表明，与口服降糖药相比，短期胰岛素强化治疗可实现更好更长的代谢改善。

综上所述，本短期胰岛素强化治疗有助于改善新诊断2型糖尿病患者的α细胞和β细胞功能，从而更好的进行长期代谢控制。β细胞分泌减少和伴随的α细胞功能障碍都可能参与2型糖尿病的发病机制。