中药注射液联合低分子肝素预防骨科术后深静脉血栓形成的网状Meta分析

唐贵菊，田 塬，王继婷，张世波，李亚玲

1.资阳市第一人民医院 药剂科，四川 资阳 641300

2.西南医科大学药学院，四川 泸州 646000

3.泸州市中医医院 科研科，四川 泸州 646000

4.西南医科大学附属医院 药学部，四川 泸州 646000

深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）是骨科术后，尤其是髋、膝关节置换术后常见的并发症，是指血液在深静脉内异常凝结，使静脉腔发生阻塞，导致静脉回流障碍形成血栓的障碍性疾病[1]。除少数血栓能自行消融或局限于形成部位，多数血栓会脱落而随血液流动，扩散至深静脉主干，若未及时诊断和治疗，90%患者会因血栓脱落而诱发肺动脉栓塞[2]。一旦发生肺栓塞，约有10%患者在1 h内死亡[3]，给患者带来极大的身体伤害和生命威胁[4]。经流行病学调查显示，骨科手术患者是DVT的高发人群，如不采取适当的预防措施，其发生率高达45%～51%，故预防骨科术后DVT形成尤为重要[5]。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）作为新一代肝素类抗凝、抗血栓药物，是目前临床上术后预防DVT形成的常用药物。大量研究表明，中药注射液联用LMWH可有效降低骨科患者术后DVT形成的发生率，达到增强疗效、提高患者生存质量的作用。如何在众多中药注射液中选出最优方案来预防骨科患者术后DVT形成已成为临床急需解决的问题。本文采用网状Meta分析方法，评价常用中药注射液联合LMWH预防骨科患者术后DVT形成的有效性和安全性，以及对患者凝血指标和术后出血量的影响，以期为临床决策提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。语种限定为中、英文。

1.1.2 研究对象 骨折及其他原因导致其因治疗（行手术、人工置换术、保守治疗等）而需久卧，具有较高DVT形成风险的骨科患者，术前检查均无DVT形成，患者性别、年龄、国籍不限。

1.1.3 干预措施 对照组患者术后给予LMWH单独治疗，可加常规处理（预防感染、补充血容量、早期康复锻炼等），试验组患者在对照组基础上给予中药注射液联合治疗。剂量、用法及疗程均不限。

1.1.4 结局指标 ①DVT的发生率；②D-二聚体（D-dimer，DD）水平；③纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平；④凝血酶原时间（prothrombin time，PT）；⑤活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）；⑥术后出血量；⑦不良反应的发生率。

1.1.5 排除标准 ①治疗DVT的文献；②无法提取可用数据的文献；③重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science、中国知网、万方、维普等数据库。中文检索词为“深静脉血栓”“注射液”“中药”“低分子肝素”“预防”“随机”；英文检索词为“deep vein thrombosis”“injection”“traditional Chinese medicine”“low molecular weight heparin”“prevention”“randomized controlled trial”。检索时限为各数据库建库至2020年12月31日。检索策略需根据各数据库的系统特征进行相应调整，使其符合各数据库的检索规则。此外，手工检索纳入文献、相关Meta分析的参考文献以补充纳入研究来保证检索的查全率。以PubMed为例，英文检索策略如下：#1venous thrombosis [MeSH Terms] OR deep vein thrombosis [Title/Abstract] OR DVT[Title/Abstract]；#2 injections [MeSH Terms] OR injection [Title/Abstract]；#3 heparin, low molecular weight [MeSH Terms] OR low molecular weight heparin [Title/Abstract] OR low molecular heparin[Title/Abstract] OR low molecular weight heparin[Title/Abstract]；#4 prevention [Title/Abstract] OR prevent [Title/Abstract]；#5 randomized controlled trial [Title/Abstract] OR RCT [Title/Abstract] OR randomized [Title/Abstract] OR randomly [Title/Abstract] OR randomised [Title/Abstract]；#6 Chinese herbal medicine [Text Word] OR traditional Chinese medicine [Text Word]；#1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5 AND #6。

1.3 数据提取与质量评价

由2名研究者独立检索文献，根据纳入与排除标准筛选文献并交叉核对，如遇分歧通过讨论解决或请第3名研究者协商裁定。提取资料包括第一作者、发表年份、患者例数、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。根据Cochrane“偏倚风险评估工具”对纳入文献进行质量评价[6]，包括以下7个方面：（1）随机序列产生的方法是否恰当；（2）分配方案是否隐藏；（3）对研究受试者、实施者是否采用盲法；（4）对研究结果评估者是否采用盲法；（5）结果数据是否完整；（6）是否选择性报告研究结果；（7）是否存在其他偏倚来源。这些要点被分为低风险、不清楚、高风险3个级别。

1.4 统计学方法

运用R软件（版本3.6.1）调用gemtc程序包联合JAGS软件，基于贝叶斯框架运用马尔科夫链-蒙特卡罗（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）方法进行网状Meta分析。运用4条马尔科夫链进行模拟分析，初始数值2.5，细化迭代步长10，预模拟迭代次数20 000次，迭代次数100 000次。二分类数据以比值比（odds ratio，OR）为效应量，连续性数据以均数差（mean difference，MD）为效应量，以P＜0.05和95%置信区间（95% confidence interval，95% CI，二分类数据不包括1，连续性数据不包括0）作为统计学差异的标准。比较随机效应模型与固定效应模型的误差信息准则（deviance information criterion，DIC）值，若2种模型下DIC的差值≤5，则选用固定效应模型；若＞5，则采用DIC值较小的随机效应模型。由于本研究只有LMWH单纯治疗和中药注射液联合LMWH治疗的直接比较，而无联合治疗两两的直接比较，不存在闭合环，故无需进行一致性检验，采用一致性模型进行统计分析。绘制各结局指标的网络证据关系图、排序概率条形图、排序概率折线图和累积排序概率图。以累积概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）为累积排序概率的指标，按照易跃雄等[7]的方法来计算SUCRA值，故根据SUCRA值的大小对干预措施的优劣进行排序。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

初步检索得到相关文献369篇，采用Endnote X9软件去除重复发表的文献，经仔细阅读题目、摘要及全文后，最终纳入文献57篇[8-64]，均为中文文献，共计5024例患者，其中试验组2544例，对照组2480例。所有研究均为双臂，总臂数为114，共涉及14种干预措施，包括LMWH（A）、丹参川芎嗪注射液（DSCXQ）＋LMWH（B）、丹参多酚酸盐注射液（DSDFSY）＋LMWH（C）、银杏达莫注射液（YXDM）＋LMWH（D）、红花黄色素注射液（HHHSS）＋LMWH（E）、疏血通注射液（SXT）＋LMWH（F）、血栓通注射液（XSHT）＋LMWH（G）、血塞通注射液（XSAT）＋LMWH（H）、丹红注射液（DH）＋LMWH（I）、丹参注射液（DS）＋LMWH（J）、七叶皂苷钠注射液（QYZGN）＋LMWH（L）、苦碟子注射液（KDZ）＋LMWH（K）、脉络宁注射液（MLN）＋LMWH（M）、红花注射液（HH）＋LMWH（N）。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening process

表1 纳入文献的基本信息Table 1 Basic information of included literature

续表1

2.2 纳入研究的质量评价

所有研究均描述为随机分组，25项研究[10,12,14,17-18,21-22,26,29,32,37,39,41-42,46-47,49,50-51,59-64]采用了随机数字表法，1项研究[8]采用了抽签法，3项研究[11,20,25]随机序列产生的方法不恰当；1项研究[8]描述了分配隐藏的方法，但方法不恰当；4项研究[36,43-44,48]实施了盲法；3项研究[39,43,48]描述了撤出与失访的情况，但不影响结果完整性；1项研究[30]选择性报道了结局指标，所有研究均不清楚是否存在其他偏移来源。纳入研究的偏倚风险评估见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评估Fig.2 Risk of bias assessment for included studies

2.3 网状Meta分析

2.3.1 DVT 56项研究[8-36,38-64]报道了术后DVT的发生率，分析结果见图3。共包含14种干预措施，与LMWH单纯治疗相比，1种联合治疗（XSAT＋LMWH）的差异无统计学意义，其余12种联合治疗的差异均有统计学意义；此外，13种联合治疗两两比较的差异无统计学意义，见表2。由SUCRA值可知，排序前3的干预措施分别是SXT＋LMWH、HHHSS＋LMWH、DSCXQ＋LMWH，见表3。

表2 DVT的网状Meta分析结果 [OR (95% CI)]Table 2 Results of network Meta-analysis of DVT [OR (95% CI)]

图3 DVT的网状Meta分析Fig.3 Network Meta-analysis of DVT

2.3.2 DD 31项[8,10-11,14-19,21-22,24,26,30-32,37-39,42,44,48-51,53,56,61-64]研究报道了术后DD水平，分析结果见图4。共包含13种干预措施，与LMWH单纯治疗相比，1种联合治疗（DSCXQ＋LMWH）的差异有统计学意义，其余11种联合治疗的差异无统计学意义；此外，12种联合治疗两两比较的差异无统计学意义，见表4。由SUCRA值可知，排序前3的干预措施分别是DH＋LMWH、DSCXQ＋LMWH、KDZ＋LMWH，见表3。

表4 DD的网状Meta分析结果 [MD (95% CI)]Table 4 Results of network Meta-analysis of DD [MD (95% CI)]

图4 DD的网状Meta分析Fig.4 Network Meta-analysis of DD

2.3.3 FIB 19项[11,14,18-19,21-22,24,26-27,32,37,41,43-44,48-49,53,56,58]研究报道了术后FIB水平，分析结果见图5。共包含10种干预措施，与LMWH单纯治疗相比，2种联合治疗（DSCXQ＋LMWH、YXDM＋LMWH）的差异有统计学意义，其余7种联合治疗的差异无统计学意义；此外，与DSCXQ＋LMWH联合治疗相比，3种联合治疗（HHHSS＋LMWH、DH＋LMWH、QYZGN＋LMWH）的差异有统计学意义，与YXDM＋LMWH联合治疗相比，2种联合治疗（HHHSS＋LMWH、DH＋LMWH）的差异有统计学意义，其余联合治疗两两比较的差异无统计学意义，见表5。由SUCRA值可知，排序前3的干预措施分别是DSCXQ＋LMWH、YXDM＋LMWH、SXT＋LMWH，见表3。

表5 FIB的网状Meta分析结果 [MD (95% CI)]Table 5 Results of network Meta-analysis of FIB [MD (95% CI)]

图5 FIB的网状Meta分析Fig.5 Network Meta-analysis of FIB

2.3.4 PT 31项[8,11,15-16,18-19,22,24-27,29-33,35,37,39,41-43,48-49,51,53,58,60-62,64]研究报告了术后PT，分析结果见图6。共包含12种干预措施，与LMWH单纯治疗相比，1种联合治疗措施（HHHSS＋LMWH）的差异有统计学意义，其余10种联合治疗的差异无统计学意义；此外，11种联合治疗两两比较的差异无统计学意义，见表6。由SUCRA值可知，排序前3的干预措施分别是DH＋LMWH、HHHSS＋LMWH、XSHT＋LMWH，见表3。

表6 PT的网状Meta分析结果 [MD (95% CI)]Table 6 Results of network Meta-analysis of PT [MD (95% CI)]

图6 PT的网状Meta分析Fig.6 Network Meta-analysis of PT

2.3.5 APTT 30项[8,11,15-16,18-19,22,25,27,29-33,35,37,39,41-43,48-51,53,58,60-62,64]研究报道了术后APTT，分析结果见图7。共包含12种干预措施，与LMWH单纯治疗相比，3种联合治疗（HHHSS＋LMWH、DH＋LMWH、QYZGN＋LMWH）的差异有统计学意义，其余8种联合治疗的差异均有统计学意义；此外，与8种联合治疗（DSCXQ＋LMWH、DSDFSY＋LMWH、YXDM＋LMWH、HHHSS＋LMWH、SXT＋LMWH、XSHT＋LMWH、XSAT＋LMWH、DH＋LMWH）相比，QYZGN＋LMWH联合治疗的差异有统计学意义，与XSAT＋LMW联合治疗相比，1种联合治疗（DH＋LMWH）的差异有统计学意义，其余联合治疗两两比较的差异无统计学意义，见表7。由SUCRA值可知，排序前3的干预措施分别是QYZGN＋LMWH、DH＋LMWH、HH＋LMWH，见表3。

表7 APTT的网状Meta分析结果 [MD (95% CI)]Table 7 Results of Network Meta-analysis of APTT [MD (95% CI)]

图7 APTT的网状Meta分析Fig.7 Network Meta-analysis of APTT

2.3.6 术后出血量 17项[8-10,15,23,27,29,33,38-41,43,47-48,51,55]研究报告了术后出血量，分析结果见图8。共包含9种干预措施，与LMWH单纯治疗相比，8种联合治疗的差异均无统计学意义；此外，与YXDM＋LMWH联合治疗相比，1种联合治疗（SXT＋LMWH）的差异有统计学意义，其余联合治疗两两比较的差异无统计学意义，见表8。由SUCRA值可知，排序前3的干预措施分别是SXT＋LMWH、DSCXQ＋LMWH、XSHT＋LMWH，见表3。

表8 术后出血量的网状Meta分析结果 [MD (95% CI)]Table 8 Results of network Meta-analysis of postoperative blood loss [MD (95% CI)]

图8 术后出血量的网状Meta分析Fig.8 Network Meta-analysis of postoperative blood loss

表3 各结局指标的SUCRA值及排序Table 3 SUCRA value and ranking of each outcome index

续表3

2.3.7 不良反应 18项[12,14,16,21-22,26-27,31,36,39,43,54-55,59-62,64]研究报告了术后不良反应的发生率，分析结果见图9。共包含9种干预措施，与LMWH单纯治疗相比，2种联合治疗（HHHSS＋LMWH、SXT＋LMWH）的差异有统计学意义，其余6种联合治疗的差异均有统计学意义；此外，与SXT＋LMWH联合治疗相比，2种联合治疗（KDZ＋LMWH、HH＋LMWH）的差异有统计学意义，与HHHSS＋LMWH联合治疗相比，1种联合治疗（KDZ＋LMWH）的差异有统计学意义，其余联合治疗两两比较的差异无统计学意义，见表9。由SUCRA值可知，排序前3的干预措施分别是SXT＋LMWH、HHHSS＋LMWH、DSCXQ＋LMWH，见表3。

表9 不良反应的网状Meta分析结果 [OR (95% CI)]Table 9 Results of network Meta-analysis of adverse reaction [OR (95% CI)]

图9 不良反应的网状Meta分析Fig.9 Network Meta-analysis of adverse reaction

3 讨论

静脉血流缓慢、静脉管壁损伤和血液高凝状态是DVT形成的3大危险因素[65]。骨科手术患者因存在自身创伤、手术创伤、长期卧床以及制动患肢等因素，使其成为DVT形成的高风险人群[66]。为指导临床实践，规范DVT预防策略，近年来国内外相继发布DVT预防的临床实践指南[67-69]，均推荐药物预防作为骨科患者术后预防DVT形成的主要方式。LMWH是由普通肝素分离而得的片段，相对分子质量低，具有生物利用度高、半衰期长等优点。Saxena等[70]研究显示具有高危因素的患者术后预防性使用LMWH可减少DVT形成。因LMWH具有较强的抗凝、抗血栓作用，且术中出血风险小，血小板减少发生率低，成为目前临床上术后预防DVT形成的常用药物。大量研究表明[19,25,28,33-44]，中药注射液联用LMWH可有效降低骨科患者术后DVT形成的发生率，达到增强疗效、提高患者生存质量的作用。为探讨各中药注射液联合治疗的疗效及优劣，本研究采用网状Meta分析方法，间接比较了13种中药注射液联合LMWH预防骨科患者术后DVT形成的有效性和安全性，以及对患者凝血指标和术后出血量的影响。

网状Meta分析结果显示，与LMWH单纯治疗相比，除血塞通以外，其余12种中药注射液联合LMWH均可有效预防DVT形成，排序前3的中药注射液是疏血通（72.2%）＞红花黄色素（70.9%）＞丹参川芎嗪（66.1%）；丹参川芎嗪联合LMWH可有效降低DD水平，排序前3的中药注射液是丹红（82.7%）＞丹参川芎嗪（76.0%）＞苦碟子（74.4%）；丹参川芎嗪、银杏达莫联合LMWH可有效降低FIB水平，排序前3的中药注射液是丹参川芎嗪（92.0%）＞银杏达莫（87.0%）＞疏血通（57.8%）；红花黄色素联合LMWH可有效延长PT，排序前3的中药注射液是丹红（85.7%）＞红花黄色素（68.3%）＞血栓通（68.0%）；红花黄色素、丹红、七叶皂苷钠联合LMWH可有效延长APTT，排序前3的中药注射液是七叶皂苷钠（100.0%）＞丹红（84.5%）＞红花（66.0%）；在减少术后出血量方面；疏血通联合LMWH明显优于银杏达莫联合LMWH，排序前3的中药注射液是疏血通（94.5%）＞丹参川芎嗪（58.5%）＞血栓通（57.9%）；红花黄色素、疏血通联合LMWH可有效减少不良反应发生率，排序前3的中药注射液是疏血通（86.3%）＞红花黄色素（79.5%）＞丹参川芎嗪（66.5%）。

不难发现，在减低DD和延长PT方面，与LMWH单纯治疗相比，丹红联合LMWH的差异无统计学意义，但疗效排序却为第一，分析其原因可能为其减低DD和延长PT的效果较好，但报道该结果的文献只有1篇，使得效应量的置信区间较宽，从而显示为无统计学意义，即文献数量对差异有无统计学意义有较大影响，而SUCRA值越大代表干预措施疗效或安全性更佳的可能性越大，故本研究主要考虑干预措施的差异有无统计学意义，在均有统计学意义的情况下，再根据SUCRA值推测干预措施可能的排序，从而得出结论：与LMWH单纯治疗相比，疏血通、红花黄色素、丹参川芎嗪联合LMWH预防DVT形成的疗效较佳，丹参川芎嗪联合LMWH降低DD的疗效较佳，丹参川芎嗪、银杏达莫联合LMWH降低FIB的疗效较佳，红花黄色素联合LMWH延长PT的疗效较佳，七叶皂苷钠、丹红联合LMWH延长APTT的疗效较佳，疏血通、红花黄色素联合LMWH减少不良反应率的效果较佳，纳入的13种中药注射液与LMWH联合均不会增加术后出血量，比较安全。综上，可能以红花黄色素、丹参川芎嗪联合LMWH的疗效为最佳，值得临床推荐使用。

本研究的局限性：（1）纳入的研究虽均提及随机分组，但较多研究未报道随机序列产生方法、分配隐藏、盲法实施以及撤出与失访情况；（2）纳入研究的质量欠佳，样本量不足，所得证据对临床的参考价值有限；（3）未限制研究对象的年龄，也未限制纳入研究干预措施的剂量、用法及疗程，可能对结果产生影响。故此结论尚需更多高质量、多中心、大样本的RCT进一步证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突