免疫缺陷患者侵袭性肺曲霉病的临床分析

胡小燕，周 华，符一骐，陆 明，周建英

临床侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）主要发生在免疫缺陷的宿主中，如血液系统肿瘤、实体器官移植或造血干细胞移植、先天性或后天性免疫缺陷，以及使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物等[1]。IPA主要的危险因素是粒细胞缺乏，其发生率随着粒细胞缺乏的持续时间和程度而增加；在实体器官移植患者中，侵袭性曲霉感染率也在增加，尤其是肺和心肺移植患者[2]；其他免疫缺陷包括艾滋病患者，或长期接受糖皮质激素治疗的慢性阻塞性肺疾病、哮喘、类风湿性关节炎患者，入住重症监护室患者等[3]。本研究对2015年1月—2019年3月浙江大学医学院附属第一医院收治的具有免疫缺陷的侵袭性肺曲霉感染患者临床特征进行分析，为临床诊治提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 材料来源

1.1.1 研究对象 2015年1月—2019年3月在本院住院患者中，符合IPA诊断标准的患者101例。将这些患者分为5组：粒细胞缺乏组、实体器官移植组、慢性阻塞性肺疾病组、结缔组织病组、慢性肾病组。粒细胞缺乏定义为外周血中性粒细胞计数＜0.5×109/L，且持续时间＞10 d。

1.1.2 资料收集 查阅病史，综合分析患者临床症状、体征、影像学、微生物及病理检测结果，将确诊、拟诊和疑似患者纳入本研究。排除标准：曲霉定植及曲霉过敏所致肺部改变患者，艾滋病患者。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 本研究以欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（EORTC/MSG）共识组于2008年修订并发表的IPA定义的国际共识为诊断标准[4-5]，将诊断结果分为：确诊、拟诊和疑似。确诊：肺组织病理学、细胞学或显微镜检查可见菌丝，并有组织损害的相关证据；无菌组织培养阳性，但需排除标本污染。拟诊：需符合1项宿主因素、1项临床标准和1项微生物学标准。疑似：仅符合1项宿主因素及1项临床标准，但无微生物学证据。宿主因素包括：①粒细胞缺乏（指粒细胞绝对计数＜0.5×109/L，且持续时间＞10 d），与真菌病发病时间相关；②同种异体造血干细胞移植受者；③长期使用类固醇激素，平均最小剂量达每日0.3 mg/kg泼尼松或等效剂量＞3周（除过敏性支气管肺曲霉病患者外）；④过去90 d内应用T细胞免疫抑制剂；⑤遗传性严重免疫缺陷。

1.2.2 疗效标准[6]治愈或好转：治愈指症状、体征消失，影像学提示病变基本吸收；好转指症状、体征好转，影像学提示肺内病变有吸收（＞50%）。治疗失败：症状、体征、病原学及影像学检查均无改善或恶化。

1.2.3 资料分析 根据医疗记录提供的信息及检测结果，记录患者的基础疾病、临床表现、治疗情况及转归，登记血常规、C反应蛋白（CRP）等指标。采用回顾性分析方法比较5组患者的临床特点及治疗后转归情况。

1.2.4 统计学处理 收集资料使用SPSS 23.0统计软件分析，计量资料正态分布数据以均数±标准差表示；偏态分布数据以中位数（四分位数）表示；计数资料以构成比（%）表示。组间各指标偏态分布数据采用秩和检验。两样本比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

粒细胞缺乏组21例，男12例，女9例，中位年龄56.0（37.5，61.0）岁。实体器官移植组14例中，男8例，女6例，中位年龄52.5（38.3，56.3）岁。慢性阻塞性肺疾病组37例，男28例，女9例，中位年龄71.0（64.0，78.0）岁。结缔组织病组17例，男8例，女9例，中位年龄66.0（44.5，70.0）岁。慢性肾病组12例，男10例，女2例；中位年龄65.0（58.0，71.0）岁。各组年龄比较，慢性阻塞性肺疾病组与粒细胞缺乏组、实体器官移植组的差异有统计学意义（P＜0.05）。

101例中，确诊12例，拟诊83例，疑似6例。12例确诊患者中：粒细胞缺乏2例，实体器官移植1例，慢性阻塞性肺疾病6例，结缔组织病2例，慢性肾病1例。83例拟诊患者中：粒细胞缺乏17例，其中6例为同种异体造血干细胞移植受者，2例合并长期应用类固醇激素；实体器官移植12例，其中7例应用类固醇激素，5例应用免疫抑制剂；慢性阻塞性肺疾病28例，均应用类固醇激素；结缔组织病15例，均为类固醇激素应用者，其中5例合并应用免疫抑制剂；慢性肾病11例，均为类固醇激素应用者，其中2例合并应用免疫抑制剂。疑似患者6例：粒细胞缺乏2例，为同种异体造血干细胞移植受者；实体器官移植1例；慢性阻塞性肺疾病3例，为长期类固醇激素应用者。

2.2 合并基础疾病

在粒细胞缺乏组中，血液系统疾病19例、肿瘤化疗后2例。实体器官移植中，肝移植12例、肾移植2例。在慢性阻塞性肺疾病组中，除11例无基础疾病外，合并糖尿病8例、陈旧性肺结核9例、支气管扩张症6例、支气管哮喘4例、恶性肿瘤7例，合并基础疾病2种及2种以上有9例。结缔组织病组中，系统性红斑狼疮3例、干燥综合征3例、类风湿关节炎5例、血管炎6例。慢性肾病组中，慢性肾炎6例、肾病综合征2例、慢性肾衰竭4例。

2.3 临床特征

各组临床特征比较中，粒细胞缺乏组发热症状患者的比例多于慢性阻塞性肺疾病组（P＜0.05），其他组间两两比较差异无统计学意义。另外4组最常见的临床症状是咳嗽、咯痰。慢性阻塞性肺疾病组中咳嗽患者的比例多于粒细胞缺乏组（P＜0.05）。同时，慢性阻塞性肺疾病组中咯痰、气急患者的比例亦多于其他各组（P＜0.05）。各组之间胸痛、咯血症状差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组侵袭性肺曲霉病临床特征比较Table1 Comparison of clinical characteristics of invasive pulmonary aspergillosis between patient groups[n（%）]

各组实验室检查结果比较，粒细胞缺乏组的白细胞、中性粒细胞计数低于其他4组 （P＜0.05），淋巴细胞计数低于慢性阻塞性肺疾病组（P＜0.05），其他组间两两比较差异无统计学意义。见表2。

表2 各组侵袭性肺曲霉病主要实验室指标比较Table 2 Laboratory test results of invasive pulmonary aspergillosis compared between patient groups[median（P25, P75）]

2.4 影像学特征

各组肺部CT影像学特点，均以斑片影及团块影为主；空洞性病变在慢性阻塞性肺疾病组和慢性肾病组中占比较高，但各组比较差异无统计学意义；新月征在慢性阻塞性肺疾病组中占比较高；晕征在慢性阻塞性肺疾病组和结缔组织病组中占比较低，在粒细胞缺乏组和慢性肾病组中占比较高，两两比较后，粒细胞缺乏组与慢性阻塞性肺疾病组组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、图1。

图1 侵袭性肺曲霉病的影像学表现Figure 1 The imaging manifestations of invasive pulmonary aspergillosis

表3 各组侵袭性肺曲霉病影像学特征比较Table3 Pulmonary imaging features of invasive pulmonary aspergillosis compared between patient groups[n（%）]

2.5 临床转归

IPA转归：粒细胞缺乏组中治愈或好转19例（90.5%），治疗失败2例；实体器官移植组中治愈或好转10例（71.4%），治疗失败4例；慢性阻塞性肺疾病组中治愈或好转34例（91.9%），治疗失败3例，其中死亡1例；结缔组织病组中治愈或好转14例（82.4%），治疗失败3例，其中死亡1例；慢性肾病组中治愈或好转9例（75.0%），治疗失败3例。各组比较差异无统计学意义。

3 讨论

IPA的发病率在我国呈上升趋势，主要发生在免疫功能低下或免疫缺陷患者中，如中性粒细胞减少症、恶性血液病、器官移植或HIV感染患者[7]。

本研究对粒细胞缺乏、实体器官移植、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织病、慢性肾病患者IPA的临床特点进行分析发现，首先，粒细胞缺乏是IPA高危因素，在粒细胞缺乏组患者中，主要为血液系统疾病，另外为恶性肿瘤放化疗患者。中性粒细胞减少是IPA的主要危险因素这一观点已获共识[8]。其次，慢性基础疾病作为IPA的高危因素，主要为慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺结核等慢性肺疾病。有报道指出，曲霉感染和定植与基础疾病相关[9]。第三，本研究显示在实体器官移植中，IPA主要发生在肝移植受者。最近的一项回顾性调查发现，在肝移植受者中IPA的发生率为4.77%，其中30.4%分离株是曲霉[10]。

本研究中，粒细胞缺乏组的发热患者多于慢性阻塞性肺疾病组，但慢性阻塞性肺疾病中的咳嗽、咯痰、气急患者较其他4组多，考虑IPA患者的临床表现多与基础疾病相关。相关报道，在恶性肿瘤并发IPA时，中性粒细胞减少是IPA的危险因素[11]。

影像学检查在免疫功能低下患者的诊断中发挥了重要的作用。在这些患者中最常见的典型影像，如结节与晕征相结合，最后发展成为空气新月征和空洞，被认为是IPA的特异性征象[12-13]。慢性阻塞性肺疾病的曲霉感染，主要为气道侵袭。慢性阻塞性肺疾病组患者的影像学不典型，因为这些患者中性粒细胞指数不低，且气道防御机制 未见明显受损，真菌首先入侵的是支气管黏膜及邻近的肺实质而不是血管系统[14]。在本研究中，晕征主要在粒细胞缺乏组、实体器官移植组及慢性肾病组中，在慢性阻塞性肺疾病组及结缔组织病组中较少。有研究表明，结节和晕征是实体器官移植受者最常见的影像学征象[15]。

各类免疫缺陷患者侵袭性肺曲霉感染的高危人群临床特点及影像学特征既有相同点亦有不同点，今后需更多的临床数据来提高在诊治中对免疫缺陷患者IPA的认识。