冻干甲型肝炎减毒活疫苗上市后的安全性评价

杨玫，夏娇慧，马千里，王辰皓，刘丽珺，姜崴，胡敏，郭雪

1.四川省疾病预防控制中心，四川成都610041；2.长春生物制品研究所有限责任公司，吉林长春130012

甲型肝炎是由甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）引起的一种以肝脏损害为主的肠道传染病［1］。HAV主要经粪-口途径传播［2-4］，严重威胁人类健康，影响经济发展和社会稳定，是重要的公共卫生问题之一［5］，全球每年HAV感染者约140万例［6］，接种甲肝疫苗是预防和控制甲型肝炎的有效途径［7］。我国自2007年将甲肝疫苗纳入第三阶段的儿童国家免疫规划（National Immunization Program，NIP）以来，截至2013年，我国甲型肝炎发病率从2002年的8.29人 ／10万下降至1.67人 ／10万［8-9］。大量实践证明，接种甲肝疫苗能够有效降低甲型肝炎的发病率［10-19］。

长春生物制品研究所有限责任公司（简称长春生物）生产的冻干甲型肝炎减毒活疫苗［hepatitis A（live）vac-cine，freeze-dried，HepA-L］（1.0 mL）于2003年5月获得国家药监局颁发的药品注册证，2018年10月获得国家药监局颁发的药品补充申请批件（长春生物进行了HepA-L疫苗的工艺优化）。2020年，在四川省开展了针对新工艺生产HepA-L疫苗（0.5 mL）的安全性监测，本研究根据监测结果，对接种HepA-L疫苗（0.5 mL）后发生的疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）进行统计分析，以评价该疫苗的安全性。

1 对象与方法

1.1 疫苗 HepA-L疫苗（0.5 mL）由长春生物制品研究所有限责任公司生产。

1.2 观察对象 选择2020年01月01日—12月31日期间四川省内接种HepA-L疫苗的人群为研究对象。均在受种者或其监护人知情同意的情况下，严格按照说明书进行接种，全程免疫1剂次。

1.3 数据来源 疫苗接种剂次数由四川省疾病预防控制中心统计，AEFI监测数据来源于全民健康保障信息化工程中国疾病预防控制信息系统免疫规划信息系统数据库收集的数据。

1.4 AEF I数据收集方式 研究对象接种HepA-L疫苗后，留观30 min，并通过收集接种疫苗后的AEFI发生情况，依据局部反应、全身反应和生命体征发生的范围、时限、严重程度及与不良反应的相关性来评价疫苗的安全性，必要时依据《全国疑似预防接种异常反应监测方案》和《预防接种异常反应鉴定办法》的规定，开展AEFI的调查诊断。AEFI调查诊断分析，按发生原因分为5类：不良反应（包括一般反应和异常反应）、疫苗质量事故、接种事故、偶合症和心因性反应。

1.5 统计学分析 将HepA-L疫苗AEFI个案数据导出并进行整理，由四川省疾病预防控制中心AEFI监测专职人员对AEFI个案的临床诊断和不良反应分类情况进行复核，并采用回顾性分析方法分析疫苗的AEFI分类构成情况和报告发生率等指标，报告发生率以1／10万剂次为单位进行统计。

2 结果

2.1 疫苗接种情况 2020年1月1日—12月31日期间，四川省共接种长春生物生产的16批HepA-L疫苗，共计1 008 154剂次，接种者年龄集中在18~24月龄。

2.2 AEF I报告情况 共收集268例AEFI报告，报告发生率为26.58／10万剂。一般反应223例（83.21%），报告发生率为22.12／10万剂；异常反应30例（11.19%），报告发生率为2.98／10万剂；心因性反应2例（0.75%），报告发生率为0.20／10万剂；偶合症13例（4.85%），报告发生率为1.29／10万剂。未收集到疫苗质量事故和接种事故报告，无群体性AEFI报告。223例一般反应中，主要为发热反应162例（72.65%），报告发生率16.07／10万剂，其中≥38.6℃的为125例，报告发生率12.40／10万剂；红肿71例（31.84%），报告发生率7.04／10万剂，其中＞2.5 cm的为52例，报告发生率5.16／10万剂；硬结39例（17.49%），报告发生率3.87／10万剂，其中＞2.5 cm的为19例，报告发生率1.88／10万剂。见表1。报告的30例异常反应，荨麻疹13例（43.34%），报告发生率为1.29／10万剂；过敏性皮疹7例（23.33%），报告发生率为0.69／10万剂；血管性水肿2例（6.67%），报告发生率为0.20／10万剂；斑丘疹1例（3.33%），报告发生率为0.10／10万剂；其他过敏反应7例（23.33%），报告发生率为0.69／10万剂，无严重异常反应。

表1 接种HepA-L疫苗后一般反应的发生情况Tab.1 Incidence of general reactions after vaccination with HepA-L

2.3 合并使用疫苗情况 接种HepA-L疫苗后发生268例AEFI中，155例存在合并使用疫苗情况，合并使用疫苗包括A群脑膜炎球菌多糖疫苗、无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗、吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、吸附无细胞百白破联合疫苗、口服轮状病毒活疫苗、麻疹腮腺炎风疹联合减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗，两种疫苗均在同一天接种，发生AEFI例数分别为1、2、1、1、51、1、89、1、8，AEFI的发生无法排除与每种疫苗的因果关系。

2.4 AEF I发生的时间分布 223例一般反应中有161例发生在接种当天，51例发生在接种后1 d；30例异常反应中有29例发生在接种当天。见表2。

表2 接种HepA-L疫苗后AEFI发生时间Tab.2 Distribution of time when AEFI appears after vaccination with HepA-L

2.5 病例转归情况 AEFI个案转归情况良好，268例病例中，治愈246例（占91.79%），好转22例（占8.21%）。

3 讨论

随着甲肝疫苗在全球的普及应用，甲肝的发病率已大幅降低［20］。甲肝疫苗的覆盖率高，可在人群中建立良好的免疫保护屏障，有效控制甲型肝炎的流行及传播［9］。

国内大量临床研究结果显示，甲型肝炎减毒活疫苗具有良好的安全性［21-25］。本研究对新工艺生产的HepA-L疫苗（0.5 mL）安全性监测结果显示，接种HepA-L疫苗后的AEFI以一般反应发热为主，异常反应以过敏性皮疹为主，且预后均良好，无疫苗质量事故和死亡病例报告，AEFI报告发生率（26.58／10万剂），略低于旧工艺生产的HepA-L疫苗（1.0 mL）的报告发生率（2016年广东HepA-L疫苗异常反应监测项目的AEFI报告发生率为43／10万剂，未发表）。且与国内已发表研究描述的不良反应类型、发生率基本一致，如海南省2010—2014年的甲肝疫苗AEFI病例以一过性发热 ／红肿 ／硬结和过敏性皮疹为主，未见潜在生命威胁的不良反应［26］；浙江省2010—2014年甲肝减毒活疫苗AEFI监测数据显示，AEFI报告发生率为14.39／10万剂，一般反应报告发生率为9.98／10万剂，异常反应报告发生率为3.71／10万剂［27］；江苏省2008—2013年甲肝减毒活疫苗AEFI监测数据显示，AEFI平均报告发生率为310.0／100万剂［28］；河北省2013—2017年AEFI监测分析，AEFI报告发生率为68.68／10万剂，一般反应报告发生率为65.20／10万剂，异常反应报告发生率为2.98／10万剂［29］；中国2017年AEFI监测数据显示，AEFI报告发生率为19.99／10万剂，一般反应报告发生率为17.97／10万剂，异常反应报告发生率为1.73／10万剂［30］。

本研究结果表明，接种HepA-L疫苗的AEFI主要集中发生在接种当天和接种后1 d，随着时间的延长，报告例数逐渐降低。另外，本研究结果还表明，268例AEFI个案中，155例存在合并用药，两种疫苗均在同一天接种，不良反应的发生无法排除与每种疫苗的因果关系。

综上所述，长春生物采用新工艺生产的HepA-L疫苗（0.5 mL）具有良好的安全性，可用于适龄人群甲型肝炎的免疫预防。