白细胞介素-17在类风湿关节炎骨破坏机制中的研究进展

李春香 罗丰 袁雪梅 熊鸿 姚血明

【摘 要】 类风湿关节炎早期以关节滑膜炎症为主要临床表现，晚期则多以关节软骨破坏为主要病理特征。骨破坏在类风湿关节炎发生、发展中占有极其重要的地位，是致残、致畸的主要因素。患者外周血和关节液中的高表达白细胞介素-17参与了类风湿关节炎发病的早期进行性炎症和晚期骨破坏形成。白细胞介素-17不仅通过各途径影响核转录因子-κB受体活化因子配体活化促进破骨细胞分化，而且可通过相关通路抑制成骨细胞生成，参与骨质破坏过程，导致骨吸收，引起骨破坏。

【关键词】 类风湿关节炎;白细胞介素-17;骨破坏;研究进展;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种

原因不明、缓慢发展并逐渐加重、具有侵蚀性的自身免疫性疾病，是全世界致残的主要原因之一。我国大陆地区的RA患病率为0.2%～0.4%[1]，其病理特征是关节内的滑膜炎症和血管翳的形成，多种炎性因子导致软骨和骨基质破坏[2-3]，最终导致残疾。相关研究表明，RA患者血清中白细胞介素（IL）-17水平明显升高，且在RA患者滑膜液中检测到的IL-17水平明显高于骨关节炎患者[4]，其形成在RA骨破坏中占有极其重要的地位。本文就IL-17在RA骨破坏中的作用机制做简要综述。

1 IL-17的概述

IL-17超家族是最近发现的一组细胞因子，由6个配体（从IL-17A到IL-17F）组成，与5种受体亚型（从IL-17RA至IL-17RE）结合并诱导下游信号。它们在氨基酸序列上具有同源性，并且具有高度保守的半胱氨酸残基，对于正常的宿主免疫反应至关重要。IL-17A是IL-17家族的原型成员，后来直接简写成IL-17，由ROUVIER于1993年从激活的T细胞杂交瘤中克隆出细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-8（CTLA-8），后来直接将CTLA-8更名为IL-17[5]，是CD4+效应T细胞（CD4+T细胞）亚群——辅助性T细胞17（Th17细胞）所分泌的强有力的致炎因子。但Th17细胞只能表达IL-17A

和IL-17F[6]，两者都能引起炎症，且氨基酸序列有50%是一致的。目前，已有相关研究证实，

IL-17A、IL-17F均参与许多疾病的炎症反应，尤其是包含RA在内的自身免疫性疾病[7]。IL-17是一种新型炎症细胞因子家族的创始成员[8]，且在RA滑膜组织中富含T细胞的区域高表达，且IL-4和IL-13能抑制其产生[9]。

2 RA骨破坏的机制

迄今为止，RA骨破坏的发病机制尚未完全阐明，但目前已经明确RA患者骨破坏主要由破骨细胞（OC）介导[10]。其中，在RA关节滑膜组织炎症中，充当OC前体的巨噬细胞和树突状细胞聚集，导致OC增加[11]，两者在一定条件下也可诱导分泌OC。在正常骨代谢中，成骨细胞（OB）主要负责骨形成，而OC负责骨吸收，两者保持相对平衡以维持机体内骨量的稳定。大量研究证实，骨保护素（OPG）/核转录因子-κB受体活化因子（RANK）/

核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）系统是控制OC表达、成熟和凋亡的最重要信号通路。OB接受骨吸收因子激活后可分泌RANKL和OPG，其中RANKL激活核转录因子-κB通路，是通过与破骨前体细胞表面的同源受体RANK结合后促使破骨前体细胞分化为成熟的OC;而OB分泌的OPG通过旁分泌与RANKL竞争结合OC表面RANK受体抑制OC的形成及活性[12-14]。因此，OPG/RANK/RANKL环路在OC活化及骨重塑中发挥重要的调节作用，说明OPG/RANKL比例失衡是导致骨破坏的关键。RA患者滑膜细胞也可分泌RANKL[15]。WU等[16]通过动物实验证实了胶原诱导性关节炎大鼠血清中RANKL表达显著增加，但OPG水平减少。临床试验中，国内外学者研究发现，RA患者血清和组织中RANKL浓度明显上升，RANKL/OPG比值明显上升[17-18]。综上所述，在RA患者中，RANKL/OPG异常增高与活化对骨破坏起主导作用。

3 IL-17与RA骨破坏的关系

RA滑膜组织中大量存在免疫细胞以CD4+T细胞为主，其分泌的Th17细胞异常活跃，以分泌IL-17為主，且在RA骨破坏中发挥重要作用[19-20]。相关研究也证实，RA患者关节液中IL-17的异常增生活跃[9，21]。KIM等[22]使用IL-17刺激的RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）和Th17细胞与单核细胞共培养后发现：IL-17通过刺激RA-FLS可产生RANKL;当用IL-17、巨噬细胞集落刺激因子或RANKL刺激单核细胞时，形成成熟的OC;当单核细胞与IL-17刺激的RA-FLS或Th17细胞一起培养时，会产生OC。IL-17不仅会上调IL-17/IL-17RA/STAT-3信号通路活化RANKL表达，也会使破骨前体细胞上RANK的异常增生活跃，使RA患者FLS上RANKL的表达增加，从而提高OC的表达及分化[23];IL-17可促进OC及FLS的活化与增殖，引起关节骨的破坏[24]。相关研究表明，在RA患者滑膜组织中，当没有外源性RANKL的情况下，IL-17诱导单核细胞向OC转化[25]。IL-17还能诱导OB分泌前列腺素E2，以增加OC的数量[15]。IL-17在体外抑制OB的分化[26]，诱导OB中Wnt拮抗剂sFRP1的mRNA表达，并抑制sFRP3的表达，均可能抑制OB的分化;IL-17还可通过刺激间充质干细胞和OB的成骨分化并促进这些细胞上破骨的成骨分子加速骨破坏[27]。综上所述，IL-17不仅通过各种途径影响RANKL活化从而促进OC分化，而且可通过相关通路抑制OB生成，参与骨质破坏，导致骨吸收，引起骨破坏。

4 结 语

RA患者若不能早期诊断和治疗，会逐渐形成骨破坏，最终导致残疾。目前，抗风湿治疗主要有非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等，虽在抗炎及延迟骨破坏中起到一定作用;但实际上RA患者的病情仍在缓慢进行，包括炎症和骨侵蚀，并且相应的致炎因子及发炎的滑膜细胞可异常活化OC，从而加重RA患者骨破坏。其中IL-17可通过多途径、多方式诱导OC活化，所以，深入了解IL-17对OC的增生过程及骨形成和骨吸收机制，尽早发现和阻断IL-17对OC的激活，有助于早期RA的治疗，防止成骨破坏，减少致残率及致畸率。

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收稿日期：2021-03-15;修回日期：2021-04-20