白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎疗效的系统评价

2021-07-19杨阳李金田李娟李博宽魏腾飞田萍

风湿病与关节炎 2021年6期

杨阳李金田李娟李博宽魏腾飞田萍

【摘要】目的：系統评价白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎的有效性与安全性。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science等数据库发表的白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎的随机对照试验，检索时间为数据库建立至2019年12月1日。根据Cochrane系统评价手册，采用RevMan 5.3软件对总有效率、血尿酸和不良反应发生率等进行Meta分析。结果：最终纳入12篇文献，共1109例患者，试验组564例，对照组545例。Meta分析结果显示，与常规西药疗法比较，白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎在总有效率

（RR = 1.16，95%CI = [1.10，1.23]，P < 0.000 01），血尿酸（MD = -56.01，95%CI = [-75.89，-36.41]，P < 0.000 01）方面疗效显著，不良反应发生率（RR = 0.31，95%CI = [0.19，0.49]，P < 0.000 01）更低，差异均有统计学意义。根据GRADE评价标准，总有效率和不良反应发生率2个结局指标证据为中质量，血尿酸变化的结局指标证据为低质量。结论：白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎有效性和安全性优于西药常规疗法，但此结论仍需要开展多中心、高质量的随机对照试验进一步验证。

【关键词】急性痛风性关节炎;白虎加桂枝汤;加减;疗效;Meta分析

Efficacy of Modified Baihu Jia Guizhi Tang（白虎加桂枝汤）in the Treatment of Acute Gouty Arthritis：

A Systematic Review

YANG Yang，LI Jin-tian，LI Juan，LI Bo-kuan，WEI Teng-fei，TIAN Ping

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Modified Baihu Jia Guizhi Tang（白虎加桂枝汤）in the treatment of acute gouty arthritis.Methods：The randomized controlled trials of treating acute gouty arthritis with Baihu Jia Guizhi Tang collected in CNKI，VIP，Wanfang，PubMed，Cochrane Library and Web of Science from the establishment of the databases to December 2019 were searched by computer.According to the Cochrane System Review Manual，software Revman 5.3 was used for meta-analysis of the total effective rate，serum uric acid and incidence of adverse reactions.Results：Twelve articles were included，including 1109 patients（564 patients in the experimental group and 545 patients in the control group）.Meta-analysis results showed that compared with conventional western medicine therapy，modified Baihu Jia Guizhi Tang had a significant effect on total effective rate（RR = 1.16，95%CI = [1.10，1.23]，P < 0.000 01），

serum uric acid（MD = -56.01，95%CI = [-75.89，-36.41]，P < 0.000 01）and the incidence of adverse reactions（RR = 0.31，95%CI = [0.19，0.49]，

P < 0.000 01）was lower，with the difference being statistically significant.According to the GRADE evaluation standard，the total effective rate and the incidence of adverse reactions were of medium quality，and the change of serum uric acid was of low quality.Conclusion：The efficacy and safety of modified Baihu Jia Guizhi Tang in the treatment of acute gouty arthritis is better than that of conventional western medicine，but this conclusion still needs to be further verified by multi-center，high-quality randomized controlled trials.

【Keywords】 acute gouty arthritis;Baihu Jia Guizhi Tang（白虎加桂枝汤）;modified;efficacy;Meta-analysis

急性痛风性关节炎属于代谢性风湿病范畴，为人体关节、软骨或其他组织产生的一种单钠尿酸盐沉积现象，从而导致的炎性反应。近年来，随着人们生活方式的改变，如不良饮食习惯，长期紧张、焦虑等不良情绪刺激，急性痛风性关节炎的患病率有所上升并呈年轻化趋势。其早期临床表现为受累关节红肿热痛，进而出现关节畸形、功能障碍，最终导致多系统损害，患者的生活质量严重降低[1]。因此，寻找一种有效且安全的治疗手段十分重要，而中医药治疗急性痛风性关节炎具有一定的临床优势。

中医学认为，急性痛风性关节炎属“痹病”“历节病”“白虎历节”“浊瘀痹”等范畴，其病机多为湿热之邪造成筋脉阻滞进而出现气血运行不畅，故治以清利湿热、荣筋止痛为主。白虎加桂枝汤首见于《金匮要略·疟病脉证治第四》，主要用于治疗“温疟”，条文记载“其脉如常，无寒但热，不能屈伸，骨节疼烦，时呕”[2]，其特征与急性痛风性关节炎颇为相似，故临床治疗急性痛风性关节炎常单用此方或合用常规西药。虽然现在很多证据表明在急性痛风性关节炎的治疗中加用白虎加桂枝汤有益于疾病，但尚无系统性的证据。本文利用数据库全面检索白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎的随机对照试验，并应用基于循证医学方法产生的Cochrane系统评价法，对临床使用白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎的有效性和安全性进行Meta分析，并应用GRADE软件对所纳入的文献进行证据水平分级及证据等级推荐，以便能为临床治疗急性痛风性关节炎提供更加值得信赖的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）等中文数据库，以及Cochrane Library、PubMed、Web of Science等英文数据库，检索语言为中英文，检索时间为数据库建立至2019年12月1日。中文主题词为“白虎加桂枝汤”“急性痛风性关节炎”;英文主题词为“BaihuGuizhi”or“baihuguizhi”or“Baihuguizhi”and“acute gouty arthritis”。手动搜索所有纳入研究的参考列表以补充搜索过程，各数据库为避免遗漏进行交叉检索。

1.2 纳入标准 ①研究对象：明确为急性痛风性关节炎的患者。②研究类型：随机对照试验和半随机对照试验，考虑到中药剂型具有特殊性而无法实现盲法故对其不做要求。③诊断标准：西医诊断包括1977年及1990年美国风湿病学会（ACR）制定的急性痛风性关节炎诊断标准，《实用内科大全》中有关诊断标准;中医诊断按照《中药新药临床研究指导原则》《中医病症诊断疗效标准》中标准。④干预措施：试验组为白虎加桂枝汤加减，或联合对照组治疗方法，或联合外敷中药汤劑;对照组使用常规西药（秋水仙碱、别嘌醇等）或阳性对照。⑤结局指标：总有效率、不良反应发生率以及血尿酸降低情况。

1.3 排除标准 ①合并相关性疾病如痛风石、骨质破坏、类风湿关节炎、骨关节炎等的文献;②试验组除白虎加桂枝汤联合西药常规治疗外，还存在其他联合口服用药（如四妙散、四妙丸、宣痹汤等），以及其他有创治疗措施（如针灸、关节镜等）的文献;③综述，观察性研究，动物实验，经验报道的文献;④结局指标不以患者症状改善及实验室检查为主的文献;⑤无法下载全文、提取数据的文献。

1.4 文献质量评价文献质量评价使用Risk of Bias进行说明，即根据Cochrane手册的标准进行7个方面的评价，包括随机分组的生成方法、有无分配隐藏、对受试者和结局评价者是否实施盲法、研究结果是否盲法评价、结局报告是否完整、是否有选择性的结局报告、是否有其他方面的偏倚。

1.5 文献质量评价与资料提取文章题目和摘要由2位研究者独立筛选，如有分歧通过讨论或第三者帮助解决。使用Cochrane协作修改工具评估纳入研究的质量，该工具基于随机化和分配隐藏、参与者和研究人员双盲、消耗偏差、选择性报告和其他偏差评估试验中的偏差风险。每个条目依据纳入研究相关文献的具体情况使用“低风险”“高风险”“不清楚”3种方式进行评价。提取资料包括第一作者、发表年份、样本量、2组随机分配的病例数、干预措施、疗程、总有效率、血尿酸变化情况，以及不良反应发生率等。

1.6 统计学方法采用Cochrane协作网的RevMan 5.3软件进行统计分析。其中总有效率及不良反应发生率为二分类变量，使用比值比（RR）进行统计量分析;血尿酸降低情况属于连续性变量，使用加权均数差（WMD），给出95%置信区间（95%CI）。同时采用χ2检验对血尿酸降低情况进行检验，若异质性检验结果P > 0.05，I2 < 50%，

提示差异无统计学意义，采用固定效应模型进行疗效合并分析;异质性检验结果P ≤0.05，

I2 ≥ 50%，提示差异有统计学意义，采用随机效应模型进行疗效合并分析。对结局指标研究超过5篇的文献采用“漏斗图”分析潜在发表偏倚是否存在。

1.7 证据质量评级对本研究的3个结局指标采用GRADE软件进行证据质量评级，即从以下5个方面进行：风险偏倚、不一致性、间接性、精确性、发表偏倚。其评价结果分为4个级别：高质量、中质量、低质量、极低质量。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究基本特征将检索到的84篇相关文献，经过剔除排除文献37篇，获得文献47篇，通过阅读题目及摘要获得文献17篇，反复阅读全文后剔除文献5篇，最终纳入12篇[3-14]，

共计1109例患者，其中试验组564例，对照组545例。纳入文献基本特征见表1，风险偏倚评价结果见图1。

2.2 纳入研究方法学质量评价 12篇文献均提及随机分配，仅有1篇文献[3]提及采用随机数字表法，其余11篇文献[4-14]并未明确说明使用何种随机分配方法;所有研究对是否采用分配隐藏和实施盲法未进行说明;1篇文献[3]对照组2例患者因出现腹痛、腹泻退出研究且未纳入最终结局指标统计，1篇文献[9]对照组4例患者因严重不良反应退出只纳入安全性评价，其余11篇文献[3-8，10-14]均不存在退出和失访情况;所有文献均不清楚是否存在选择性报道结果，均不清楚是否存在其他偏倚;除1篇文献[11]外，其余11篇文献[3-10，12-14]提及患者年龄、性别、病程、病征、实验室检查、体质量指数、发病部位、病情严重程度等基线资料具有可比性，采用Cochrane协作网的风险偏倚评估条目进行评估。见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 2组患者总有效率比较共有10篇文献[3-7，10-14]

报道了总有效率，共967例患者，其中试验组494例，

对照组473例。各研究间不存在异质性（P = 0.34，

I2 = 11%），采用固定效应模型进行合并分析。试验组总有效率优于对照组，差异有统计学意义（RR =

1.16，95%CI = [1.10，1.23]，P < 0.000 01）。

说明白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎临床疗效较常规西药有优势。见图3。

2.3.2 2组患者血尿酸降低情况比较共有3篇文献[4，8，13]报道血尿酸变化情况，共380例患者，其中试验组190例，对照组190例。各研究间存在异质性（P = 0.02，I2 = 75%），采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，试验组血尿酸降低较对照组更明显，差异有统计学意义（MD = -56.01，95%CI =[-75.89，-36.41]，P < 0.000 01）。说明白虎加桂枝汤治疗痛风性关节炎血尿酸降低情况较常规西药有优势。见图4。

2.3.3 2组患者不良反应发生率比较共有4篇文献[3-4，9-10]报道了不良反应，共459例患者，其中试验组230例，对照组229例。各研究间不存在异质性（P < 0.29，I2 = 19%），采用固定效应模型进行合并分析。结果提示，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR = 0.31，

95%CI = [0.19，0.49]，P < 0.000 01）。说明白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎不良反应发生率较常规西药低，安全性有优势。见图5。

2.4 异质性分析在血尿酸降低情况的研究中，经过逐一排除确定文献[8]为异质性大的来源。将其剔除后显示，P = 0.54，I? = 0%，说明异质性小。其结论显示，白虎加桂枝汤与常规西药治疗急性痛风性关节炎差异明显增大（P < 0.000 01），

分析可能是由于该研究服用白虎加桂枝汤的同时加用金黄膏外敷造成的。

2.5 发表偏倚结局指标涉及5篇文献及以上可绘制漏斗图，以各文献RR值为横坐标，RR值对数标准误SE（log[RR]）的倒数为纵坐标，对白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎的临床总有效率进行“漏斗图”分析。结果显示，临床总有效率“漏斗图”不对称，提示可能有发表偏倚或试验方法学质量低下，或可能未发表阴性结果的试验。

见图6。

2.6 GRADE系统评价共有3个结局指标，所

有纳入研究均未提及分配隐藏和盲法，故评价为严重偏倚风险;结局指标中血尿酸变化因异质性大（I?≥50%），故评价为不一致性显著，其余总有效率、不良反应发生率不一致性均评价为不显著;因所有结局指标均为直接证据，故间接性均评价为不显著。综合评价，结局指标中临床总有效率和不良反应发生率质量分级为中质量证据，血尿酸降低情况为低质量证据。见表2。

3 讨论

急性痛风性关节炎是临床常见的多发性疾病。随着人们生活水平的提高及生活习惯的变化，多种代谢性疾病的发病率明显提高;而基于代谢性风湿病的急性痛风性关节炎是长期嘌呤代谢障碍以及血尿酸增高等多因素导致的疾病，在上述因素的影响下，机体软组织内形成结晶体，继而出现关节炎症反应[15]。因本病主要表现为关节红肿热痛，故中医学常将其纳入“热痹”范畴。记载于张仲景所著的《金匮要略》中的白虎加桂枝汤，具有清热通络、宣痹止痛之功。

3.1 疗效分析本研究通过定量综合性分析对各个结局指标进行研究，提示白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎具有良好的临床疗效。白虎加桂枝汤加减，或者外敷中药汤剂及联合西医常规方案治疗急性痛风性关节炎比单纯西医常规方案更具优势。但鉴于本研究所纳入的研究方法学和研究报告质量均不高，且样本量较少，故研究结论为临床提供依据的可靠性存在一定欠缺。白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎的临床疗效及安全性仍需要进一步大样本、多中心的随机对照试验进行验证。

3.2 研究局限性 ①因中药治疗的特殊性，故纳入的研究均为中文文献，这可能造成一定的偏倚风险;②文献报告对随机方法和双盲法的描述有限，只有1篇文献[3]提到随机分组，均未提到相关分配隐藏，这使各结局指标的证据等级评价受到很大的影响，故GRADE評价结果均为中等或低等证据;③纵观本研究筛查的文献，其结局指标多为主观指标，缺少痛风性关节炎相关的客观指标，提示今后应在随机对照试验的结局指标中适当增加客观指标，以利于循证决策;④相关文献数量偏少，故白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎具有确切疗效的结论仍需相关临床试验证明;⑤临床总有效率“漏斗图”不对称，提示可能具有发表偏倚，故今后仍需更多高质量的随机临床对照试验研究开展。

综上所述，白虎加桂枝汤加减治疗急性痛风性关节炎在改善患者临床症状，提高总有效率，降低不良反应发生率方面较常规西药治疗具有显著优势。但本研究所纳入研究的方法学质量普遍较低，试验组和对照组对于症状描述的评价指标不统一，降低了系统评价的等级及证据的强度，诊断标准及疗效评价标准应采用国际公认的标准，以为今后的系统评价提供更高等级的证据。

参考文献

[1] 孙广瀚，刘健，龙琰，等.中医药治疗痛风性关节炎的研究进展[J].风湿病与关节炎，2019，8（8）：64-67，80.

[2] 王靓怡，高明利，王丽敏，等.急性痛风性关节炎的中医治疗进展[J].风湿病与关节炎，2016，5（6）：73-76.

[3] 黄豪杰，周建华，杨鸿川.白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎患者的疗效观察[J].广州中医药大学学报，2019，36（4）：495-499.

[4] 李岩.白虎桂枝汤治疗急性痛風性关节炎临床研

究[J].亚太传统医药，2015，11（16）：123-125.

[5] 林柏洪.白虎桂枝汤加味治疗急性痛风性关节炎的临床效果分析[J].现代诊断与治疗，2014，25（4）：758-759.

[6] 马志德.观察免煎中药白虎桂枝汤加味治疗急性痛风性关节炎的效果[J].心理医生（下半月版），2012（12）：291.

[7] 张玉静，刘洪泉，李君.观察免煎中药白虎桂枝汤加味治疗急性痛风性关节炎的临床疗效[J].中国医药指南，2013，11（23）：690-691.

[8] 韩庆龙，张高锋，徐峰，等.白虎加桂枝汤加味合金黄膏治疗湿热夹瘀型急性痛风性关节炎临床研

究[J].新中医，2013，45（3）：63-64.

[9] 康杰，叶川东，王英.中药与秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎疗效比较[J].中国中医药咨讯，2010，2（13）：180-182.