氨磷汀合成方法研究进展

夏家栋 张彦博

摘 要：氨磷汀化学名称为2-（3-氨基丙胺基）乙硫醇磷酸酯，主要用于在各种癌症放疗或化疗中的辅助治疗。本文综述了国内外有关氨磷汀化学合成方法工艺路线研究进展和成果，其中主要工艺路线是N-（羟乙基）-1，3-丙二胺经过成盐/卤化反应制备得到N-（2-卤代乙基）-1，3-丙二胺双氢卤酸盐，随后与硫代磷酸化试剂反应制备获得氨磷汀，重点介绍了各工艺的优缺点及其改进。

关键词：氨磷汀;合成方法;展望

中图分类号：TQ463文献标识码：A文章编号：1003-5168（2021）07-0099-04

Research Progress in Synthesis of Amifostine

XIA Jiadong ZHANG Yanbo

（Patent Examination Cooperation Guangdong Center of the Patent Office， Guangzhou Guangdong 510799）

Abstract： The chemical name of Amifostine is 2-（3-aminopropylamino） ethylsulfanyl phosphonic acid and mainly used for adjuvant therapy in various cancer radiotherapy or chemotherapy. This paper reviewed the research progress and results of the process route of the chemical synthesis method of amifostine. The main process route was N-（hydroxyethyl）-1，3-propanediamine through salt formation/halogenation reaction to obtain N-（2-haloethyl）-1，3-propanediamine dihydrohalide， then reacted with phosphorothioate reagent to prepare amifostine， focusing on the advantages and disadvantages of these process and its improvements.

Keywords： amifostine;synthetic method;prospect

1 研究背景

氨磷汀（Amifostine），化学名称为2-（3-氨基丙胺基）-乙硫醇磷酸酯或3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，是1996年美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市的第一个广谱细胞保护剂。1959年，氨磷汀由美国Walter Reed陆军研究所从4 400多个化合物中筛选出来，用于抗核辐射药物。随着研究的深入，人们发现氨磷汀在组织中可被碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP或AKP）水解而生成活性代谢产物WR-1065[化学式为H2N-（CH2）3-NH-（CH2）2-SH]，其可选择性地摄入正常細胞，具有清除组织中自由基的作用，因而，目前临床上主要用于各种癌症放疗或化疗中的辅助治疗，由原国家食品药品监督管理总局于2001年批准上市，商品名为阿米福汀。通用名：Amifostine;别名：安磷汀、阿米福汀、WR-2721、Ethiofos、Ethyol;化学结构式如图1所示;CAS：20537-88-6。

氨磷汀制备工艺的研究，对提高原料药质量、制剂标准，降低价格和临床副作用有着重要的应用价值。本文综述了迄今为止技术中制备氨磷汀的主要合成路线，期望从现有的合成工艺中得到启发，为氨磷汀的生产工艺优化提供参考。

2 合成路线

从1959年开始[1]，氨磷汀合成的报道陆续出现。到目前为止，文献报道的合成氨磷汀主要工艺路线仍然是通过不同反应制备，获得N-（羟乙基）-1，3-丙二胺中间体，其中N-（羟乙基）-1，3-丙二胺经过成盐/卤化反应制备得到N-（2-卤代乙基）-1，3-丙二胺氢卤酸盐，随后与硫代磷酸化试剂（例如，硫代磷酸钠或三氯硫磷）反应制备得到氨磷汀[2-8]。这些方法的不同主要体现在中间体N-（羟乙基）-1，3-丙二胺以及N-（2-卤代乙基）-1，3-丙二胺氢卤酸盐合成路线的改进，以及氨磷汀制备步骤的工艺条件优化上。合成路线如图2所示。

2.1 中间体N-（羟乙基）-1，3-丙二胺的合成

目前文献报道的中间体N-（羟乙基）-1，3-丙二胺的合成路线主要有四种，如图3所示。

路线[a]中，James R.Piper等最早报道了以1，3-丙二胺为起始原料，与环氧乙烷反应制备获得N-（羟乙基）-1，3-丙二胺[9，3-4]，收率仅20%～50%。李鲁等人对该工艺进行了改进，加大了环氧乙烷的投料量，并控制操作，将产率提高至80%～90%[7]。该路线是较早合成氨磷汀的方法之一，其缺点是该反应可同时发生在1，3-丙二胺的两端，副产物多，且环氧乙烷具有易燃、易爆、有毒的特性，其储运以及实际操作中都存在较大难度，对工艺设备要求高。

路线[b]中，刘洋等以丙烯腈为原料与乙醇胺反应不经过分离，混合液经雷尼镍催化加氢一锅反应制备，获得N-（羟乙基）-1，3-丙二胺，总收率达到94.2%[10-11]。该路线成本较低、污染小，在国内已经实现工业化生产。徐继嗣等通过研究发现，N-羟乙基胺基丙腈中间体在贵金属氧化物氧化铑、氧化金与雷尼镍共同催化加氢条件下，可以进一步提高N-（羟乙基）-1，3-丙二胺产率[8]。

路线[c]中，韩静等以廉价易得的丙烯酰胺为起始原料，与乙醇胺在非极性溶剂中反应，随后经硼氢化钠还原生成N-（羟乙基）-1，3-丙二胺，两步反应总收率在93%以上[12-13]。该路线也是文献报道中最早的氨磷汀合成方法之一。

路线[d]中，Sawada等将氮杂环丁烷及乙醇胺作为起始原料，制备获得N-（羟乙基）-1，3-丙二胺，但是氮杂环丁烷为实验室订制产品，价格昂贵，不适用于工业化生产。

2.2 中间体N-（2-卤代乙基）-1，3-丙二胺氢卤酸盐的合成

中间体N-（2-卤代乙基）-1，3-丙二胺氢卤酸盐的合成，如图4所示。现有技术中，N-（2-卤代乙基）-1，3-丙二胺氢卤酸盐的合成主要通过N-（羟乙基）-1，3-丙二胺与卤化试剂（氢溴酸[2-4，7-9，14]、HCl/五氯化磷[5]、HBr/PBr3[6]或HCl/氯化亚砜[1，12-13]）反应制备获得。James R.Piper等报道了该工艺。

合成路线[a]中使用邻苯二甲酰亚胺盐或3-溴丙基取代物（5a）为起始原料，与3-氯丙基恶唑烷酮（4b）或恶唑烷酮反应得到中间体（7b），随后在HBr-HOAc作用下开环得到中间体（8b），中间体（8b）进一步在HBr-H2O-HOAc体系中水解开环得到N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺双氢溴酸盐。M Fatome报道了以乙醇胺为起始原料，经与盐酸反应生成盐，随后以氯化亚砜为氯代试剂反应得到氯乙基胺盐酸盐，再与碳酸氢钠反应得到2-恶唑烷酮[14]。

路线[b]则以3-氮杂环丙烷基丙腈为原料，经四氢铝锂还原，随后与氢溴酸反应制备得到N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺双氢溴酸盐。上述路线合成步骤长，原料及试剂价格昂贵，恶唑烷酮毒性大，不适用于工业化生产。

2.3 氨磷汀的合成

氨磷汀的合成主要由N-（2-卤代乙基）-1，3-丙二胺氢卤酸盐与硫代磷酸化试剂（例如，硫代磷酸钠或三氯硫磷）反应制备，合成路线如图5所示。

路线[a]中，由N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠反应制备氨磷汀，该方法操作简便、收率高。但是，该反应需要添加另外的促进剂才能使反应顺利进行。

在1959年，S.Akerfeldt等用二甲基甲酰胺（Dimethylformamide，DMF）作为促进剂，随后加入大量的乙醇得到结晶产物[1]。随后，James R.Piper等[2]报道了在水相中使N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠溶解，随后加入DMF冷却至15～20 ℃并搅拌90 min，将混合物倒入大量甲醇中并于4 ℃冷藏，析出固体产物，得到一水合氨磷汀（收率91%）。张雪兴等以DMF为促进剂，反应后加入甲醇得到粗品，精制后收率仅为34%[4]。

Dlaske等报道了不使用DMF作为促进剂的工艺，直接在水相条件下进行反应，反应结束后加入大量乙醇后处理得到氨磷汀三水合物[15]。该方法避免了DMF残留，纯度高达99.9%，但是收率下降至69%。李家明等报道了不使用促进剂，直接在水相条件下于15～20 ℃搅拌90 min，并向反应液中滴加乙醇冷却析晶，精制后得到氨磷汀三水合物精品，收率为80%[3]。

1981年，童曾寿等首次报道了以二甲基亚砜（Dimethyl Sulfoxide，DMSO）代替DMF为促进剂，可大大缩短反应时间，效率提高4倍多，产率为82%～85%[16]。

韩静等报道了以聚乙二醇400（Polyethylene Glycol 400，PEG-400）为反应促进剂，使N-（2-氯代乙基）-1，3-丙二胺双盐酸盐与十二水硫代磷酸钠反应制得氨磷汀，随后用浓氨水/乙醇溶液析晶得到粗品氨磷汀，再经过乙醇/水体系冷藏析晶精制，收率在90%以上[12-13]。黄文才等用PEG-400作为促进剂，制得粗品收率在90%以上，随后经乙醇/强酸性阴离子交换树脂处理、乙醇精制结晶，获得精品收率68%，高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）测定含量在99.0%以上[17]。

孟庆伟等以DMSO为促进剂，反应结束后直接固液分离得到高稳定性的三水合氨磷汀，经过甲醇、乙醇两次重结晶后得到药用三水合氨磷汀，重结晶收率大于65%，纯度大于99.5%[18-19]。该工艺为国内批准的生产工艺。随后，孟庆伟等还报道了促进剂可以选自低碳醇或多元醇[20-21]、二甲基乙酰胺[22]，上述工艺精制后产品纯度均在99%以上。

路线[b]中，Konduri等报道了在氢氧化钠溶液中使三氯硫磷预先与氢氧化钠反应制备获得硫代磷酸钠，随后与N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺双氢溴酸盐反应，加入甲醇沉淀出氨磷汀二水合物，再经精制处理得到纯度为99.90%的氨磷汀二水合物，硫醇杂质含量为0.04%，产率57.7%[23]。

此外，郭昭等[24]在James R.Piper[9]和M Fatome[14]报道的工艺基础上作了进一步改进，以合成氨磷汀。该工艺同样以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，与1，3-二溴丙烷反应制备得到N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺，随后与2-恶唑烷酮进行取代反应，然后在氢溴酸存在下开环溴代，得到中间体8b。主要改进之处在于：以8b的中间体与硫代磷酸钠反应，得到4，2-{3-[（2-硫代二氢磷酸酯乙基）氨基]丙基}-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮，随后与水合肼反应得到氨磷汀，如图6所示。该工艺合成路线长，总收率为72%，需要用到1，3-二溴丙烷，原子经济性不好，同时需要用到2-恶唑烷酮及水合肼，毒性大。

3 总结与展望

经过数十年的发展，氨磷汀的化学合成工艺已经渐趋成熟，其主流工藝仍然是N-（羟乙基）-1，3-丙二胺经过成盐/卤化反应制备得到N-（2-卤代乙基）-1，3-丙二胺双氢卤酸盐，随后与硫代磷酸化试剂反应制备获得氨磷汀。使用廉价易得的起始原料开发新颖的合成路线，改善催化反应条件，降低生产成本，提高生产安全性，降低环境污染和提高氨磷汀原料药质量，对实现氨磷汀的绿色高效生产具有十分重要的意义。

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