以课题为导向的科研思维渗透进药物化学课堂，提升学生创新能力

2021-07-17郑永胜高利梅

科教导刊·电子版 2021年15期

郑永胜涂亮高利梅王强

（中南民族大学湖北·武汉 430074）

0 引言

目前，全球进入创新的科学时代。而将科研原始创新与创新人才培养密切结合、协同发展，是世界各国培养高端创新人才、加快推进创新型国家建设的战略选择。更是我国实现社会主义现代化和中华民族伟大复兴中国梦的驱动力。因此，加快推进各层次创新人才培养具有重要意义。

以科研课题为导向的科研思维是从事科研活动、解决实际问题的思维过程，具有很强的专业性、逻辑性、系统性。在高校创新人才培养中，高校教师应将解决实际科研课题中的问题的科研思维引入到课程教学中，一方面夯实学生的专业知识，一方面引导学生开展解决实际科研课题的科研思维活动，通过以教促研，以科研课题为导向的科研思维促进教学，让学生获得良好的创新意识和创新能力，以提高创新人才培养质量。

1 以科研促进药物化学教学提升学生创新能力的必要性

药物化学是一门发明与发现新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域的带头学科。

当前，药物化学理论课主要在于使学生掌握药物化学的基本原理和新药发现方法、现有药物的发现过程、结构、性质、代谢、用途等。在该过程的理论课教学及学生学习过程中，绝大部分学生不具有自主学习能力以及解决问题为导向的科研思维。同时，在全球范围内，新药的知识产权保护正制约专利品种的仿制，一些疑难杂症仍然威胁着人类的健康，进行全新的药物创制势在必行。所以，将以解决实际问题为主的科研课题为导向的科研思维通过药物化学课程的课堂教学渗透到学生的药物化学课程学习中，培养、提高学生的解决问题能力、科研思维能力以及创新能力，形成科教结合协同育人新模式，推动国家医药高层次创新人才培养水平的提升。

2 以课题为导向的科研思维渗透进药物化学课堂的教学实践

根据不同的操作形式，可将教学实践分为两类：一是药物化学相关专业老师的科研实验室向本科学生开放，接受本科学生在实验室从事业余科研，参与老师们的科研课题，接受科研训练，让学生在参与解决实际的科研项目中的问题的过程中学习，增强其药物化学创新能力。二是通过教师以课堂教学的方式将熟悉的或者自己的科研课题向药物化学课堂渗透，提高学生的兴趣，增强其创新逻辑思维能力。笔者结合实际将以下几例科研课题引入到药物化学课题教学中。分别在课堂上讲解每个课题的思路、进展、结果，最后对课题进行系统分析。

2.1 烯胺和腈亚胺的[3+2]环加成/消除合成药物优势结构吡唑向药物化学课堂的渗透

吡唑是一类重要的药物优势结构单元，广泛存在于各种农药、药物、功能材料、天然产物中。因此，对该结构的合成吸引了大量化学家的注意，传统方法是通过肼衍生物和1,3-二羰基化合物或 ,-不饱和酮的缩合得到。近年来，通过[3+2]或[4+1]环加成反应合成吡唑也取得了重要进展。其中，通过腈亚胺的与烯烃的[3+2]环加成/氧化反应是目前合成吡唑最直接高效的方法之一。但是受制于环境保护、绿色合成以及氧化剂条件下官能团耐受性等，急需发展新的方法来合成该类化合物。2020年，作者所在的研究小组通过简单易得的腈亚胺和一类特殊的烯烃“烯胺”[3+2]环加成反应合成吡咯啉衍生物，再原位通过一锅法消除能够高效得到吡唑类化合物（图1）。该方法避免了使用氧化剂、通过一锅法合成操作简便。

将该案例引入药物化学课堂教学中，在药物化学的药物合成设计的章节讲解，能够形象生动地使学生认识到绿色合成、缩短工艺路线、降低药物生产成本。从而在今后的学习工作中融会贯通，可以采取类似的策略进行方法创新独辟蹊径地合成潜在的药物分子。

图1：“一锅法”[3+2]环加成/消除反应合成吡唑衍生物

2.2 新型免疫抑制剂的开发向药物化学课堂中的渗透

免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应相关细胞（如T细胞和B细胞等）的增殖与功能从而能降低机体免疫反应，主要用于抑制器官移植的抗排斥反应以及治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑狼疮等。但是现有的小分子免疫抑制剂选择性及活性不高，治疗指数低、具有肾毒性、因免疫抑制导致全身感染以及骨髓移植等严重的毒副作用。

因此，发展结构新颖的新型高效、高选择性免疫抑制剂迫在眉睫。在讲述创新药物研发的章节时，作者引入通过 -萘酚的[3+3]环加成反应合成结构新颖的五环色满类化合物，并通过活性研究发现它们具有选择性的T细胞免疫抑制活性，活性效果接近阳性药物地塞米松（图2）。通过该实例，使学生充分了解原创性新药研发的方式方法、以及需求点。

图2：五环色满新型选择性免疫抑制剂

2.3 有机合成方法学在药物活性分子合成中的应用向药物化学课堂中的渗透

药物化学是一门以有机化学为基础的学科，其是关于药物发现、药物合成的一门系统性学科。因此，在新药创制的过程中，对先导化合物的结构改造是重要的一环，要合成出结构新颖的化合物供活性筛选，往往需要用到独特的有机合成方法才能实现。因此，在新药创制的过程中往往也会促进有机合成方法学的发展。比如，在对蛋白激酶B抑制剂的开发中，由于缺乏合适的方法制备光学纯的1,2-二芳基乙胺，因此无法系统考察手性胺的构型对活性的影响，也无法考察1,2-二芳基乙胺苯环上取代基的结构和电子效应对活性的影响。因此，通过发展手性路易斯碱促进的亚胺的氢化硅烷化高效、高对映选择性合成得到手性胺可完美解决该新药创制过程中遇到的问题，作者通过该方法合成了一系列的手性胺，并运用于该结构类型的蛋白激酶B抑制剂的合成中，合成了一系列该化合物，系统考察了其构效关系（图3）。

图3：有机合成方法学助力的蛋白激酶B抑制剂合成

2.4 类天然产物的结构多样性导向合成向药物化学课堂中的渗透

在药物化学的课程教学中会涉及到对天然产物的结构简化及结构修饰，因此通过对天然产物类似物进行合成得到具有类药性的结构与先导化合物类似的类天然产物是新药研发的另一思路。比如多环杂环吲哚化合物具有多种药理活性比如抗炎、抗肿瘤等。笔者通过分子内的环加成反应合成类天然产物，能够对螺环多环吲哚的C2位进行结构修饰，通过合成该类化合物并考察其活性能够探讨多环螺环吲哚的 C2位构效关系（图4）。

图4：类天然产物合成助力的构效关系研究

3 教学效果评价

通过将不同类型的最新科研成果引入到药物化学课程教学的适当章节进行讲解，不仅能使学生充分理解掌握本章节的知识，而且能够使学生掌握最新的科研动态以及以科研课题为导向的科研思维，还能进一步激发学生的学习、科研兴趣。通过笔者实践发现将科研课题渗透入药物化学课程教学取得了较好的课堂反馈。通过问卷调查的方式发现，学生对以科研课题为导向的科研思维融入药物化学课题的教学效果满意度达到96%以上。同时，超过92%的同学赞成以虚拟科研课题开展的方式进行创新能力综合训练和提高，通过查找资料、撰写报告的方式进行评价和考核。显示出学生对将以科研课题为导向的科研思维教学的满意度高，对药物化学及新药创制的兴趣进一步增强，通过设置的考察考核发现学生的药物化学创新能力得到极大提高。