非Magill钳辅助LISA技术的回顾性研究

刘 晓 陈平洋 谭 鑫 董青艺

1.中南大学湘雅二医院新生儿科（湖南长沙 410011）；2.长沙市第一医院儿科（湖南长沙 410005）

随着围生医学技术的进步，我国极低出生体质量（very low birth weight，VLBW）儿和超低出生体质量（extremely low birth weight，ELBW）儿的存活率不断提高，但是支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发病率并未降低[1]。肺表面活性物质（surfactant，PS）的应用成为治疗新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）及预防BPD 的重要措施之一。目前推荐微创注入PS[2]，即微侵入性肺表面活性物质注入（less invasive surfactant administration，LISA）/（minimally invasive surfactant treatment，MIST）技术。传统LISA 技术需要在Magill钳辅助将胃管插入气管内，由于新生儿科医师不熟悉Magill钳操作，且早产儿经口插管操作空间狭小，故操作存在一定难度。本中心自开展LISA/MIST 技术以来，专科医师已熟练在不借助Magill 钳辅助情况下通过胃管注入PS。本文回顾性分析本中心此项技术与气管插管-气管内注入肺表面活性物质-拔管后持续呼吸道正压通气（intubation-surfactantextubation，InSurE）技术，对比在减少BPD发生率及病死率等方面是否存在优越性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象纳入标准：①出生胎龄<32 周；②生后第1 天有进行性呼吸困难，临床诊断考虑NRDS。NRDS 定义为早产儿生后进行性呼吸困难，伴有或不伴有影像学证据，排除其他原因所致呼吸困难[2]。③家长同意使用PS。排除标准：①生后于产房内或入新生儿重症监护病房（neonatal intensive care units，NICU）后不久即气管插管治疗；②存在先天性发育异常或疾病，对呼吸功能产生影响；③生后严重窒息，5分钟 Apgar评分≤3分；④治疗过程中家长放弃治疗。

通过LISA技术注入PS纳入LISA组，通过InSurE技术注入PS纳入InSurE组。

1.2 方法

1.2.1 LISA技术 在不中断无创辅助呼吸的情况下，在直视喉镜下不借助Magill钳辅助直接将6Fr胃管（苏械注准20172661419，外径2 mm）送入气管内，当尖端过声门后继续置入1～2 cm，将猪肺磷脂200 mg/kg或牛肺磷脂100 mg/kg 经胃管持续推注入气管内（30～120 s）。操作前不常规使用药物镇静，如有躁动适当镇静，推注过程中如有发绀、心率下降、呼吸暂停，可暂停推注，待缓解后继续进行。如发生严重呼吸暂停、呼吸心跳骤停，通过刺激不能恢复，予以复苏囊正压人工通气，必要时气管插管处理。

1.2.2 InSurE技术 根据体质量选择导管型号[2.5号（外径4.1 mm）/3.0号（外径4.6 mm）]，在直视喉镜下将气管插管插入气管，在持续复苏囊正压人工通气下，通过注射器针头穿透气管导管侧壁，将PS注入气管内，注入5～10 min后拔除气管导管，继续予以无创辅助通气。

1.2.3 再次或多次使用PS指佂 如存在持续需氧浓度增高等NRDS 病情进展的证据，并排除其他问题，可给予第2次PS治疗[2]。

1.2.4 使用PS后机械通气指征 ①频繁呼吸暂停，经药物干预无效；②吸入氧浓度（FiO2）>60%，动脉血氧分压（PaO2）<50 mmHg 或经皮血氧饱和度（TcSO2）<85%（发绀型先天性心脏病除外）；③动脉血二氧化碳分压（PaCO2）>60 mmHg，伴有持续性酸中毒（pH值<7.20）[3]。

1.2.5 主要结局与次要结局 主要结局指标包括BPD 诊断及死亡。BPD 的诊断标准采用2010 年美国国立儿童健康与人类发展研究院（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）所提出标准，即BPD 指超过28 天的新生儿仍需要吸氧（>21%）[4]。同时参照2018 NICHD提出的BPD分度标准，将因持续性肺实质疾病和呼吸衰竭而早期死亡（14日龄至校正胎龄36周内），排除因NEC、IVH、败血症等其他原因死亡者诊断为BPD ⅢA度[5]。次要结局指标包括：住院期间用氧时间、无创辅助通气时间、生后72 h内开始的机械通气率、生后72 h后开始的机械通气率、总机械通气率、多次PS 使用率、严重并发症包括：Ⅱ度以上颅内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、Ⅱ期以上早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、Bell 分期Ⅱ期及以上的新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、气胸。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计版本进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t或配对t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数范围）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或校正χ2检验。采用二元logistic 回归分析BPD 发生的危险因素。为消除基线资料不均衡对于统计结果产生的影响，以年龄、性别、胎龄、体质量、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、多胎、妊娠方式、生产方式、产前使用激素、产道病原体阳性、胎膜早破、PS 种类、早发型败血症、1 min 及5 min Apgar 评分等作为协同变量，卡钳值选0.02，采用logistic 回归公式进行倾向性匹配评分（propensity score matching，PSM），配比度为1∶1，计算出倾向性评分，以评分相近的病例进行匹配。用Kaplan-Meier 法计算28 天时用氧率及无创辅助通气率。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PSM前后临床资料比较

回顾性调查2015年5月—2020年3月收治的<32周NRDS 早产儿并在无创辅助通气下使用PS 病例共172 例，其中106 例通过LISA 技术注入PS 纳入LISA组，66 例通过InSurE 技术注入PS 纳入组。两组之间体质量、胎龄、性别、猪肺磷脂使用率的差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。经PSM后，共匹配成功43对病例，两组间基线资料的差异不再具有统计学意义（P>0.05）。见表2。

表1 PSM前LISA组与InSurE组基线资料比较

表2 PSM后LISA组与InSurE组基线资料比较

2.2 LISA组BPD发生影响因素的logistic回归分析

以LISA 组患儿的出生体质量、胎龄、性别、住院期间机械通气为自变量进行二元logistic 回归分析，发现胎龄小是BPD发生的独立危险因素（P<0.05），胎龄每减少1 周，BPD 的发生率增加48.5%。见表3。

表3 Logistic回归分析LISA组BPD发生的危险因素（PSM前）

2.3 PSM 后LISA 组与InSurE 组主要结局组间比较结果

PSM 后LISA 组与InSurE 组在死亡率、BPD 发生率及无BPD 存活率等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 PSM后LISA组与InSurE组主要结局比较 [n(%)]

2.4 LISA组与INSURE组次要结局组间比较

PSM 后，LISA 组与InSurE 组在用氧时间、无创辅助通气时间、机械通气时间、生后72 h 内开始的机械通气率、生后72 h 后开始的机械通气率、总机械通气率、无不良结局存活率、多次PS 使用率、Ⅱ度以上IVH发生率、Ⅱ期以上ROP发生率、hsPDA发生率、Ⅱ期及以上NEC发生率、气胸发生率等次要结局的差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 PSM后LISA组与InSurE组次要结局比较

通过Kaplan-Meier法计算生后28天时，在PSM前后LISA组与InSurE组在用氧率（P=0.100、0.573）及无创辅助通气率（P=0.979、0.150）的差异均无统计学意义。见图1。

图1 生存曲线分析

3 讨论

BPD 在胎龄<32 周早产儿中发病率为12.3%～30.0%，胎龄22～28 周早产儿可达68%[6]，是决定早产儿能否存活及生存质量的关键问题。为了降低BPD的发生和严重程度，改善早产儿预后，应以预防为主，NRDS 的有效治疗是预防BPD 的主要方面[2]。NRDS的病因学治疗是补充PS，而呼气末正压（PEEP）可有效防止呼气末肺泡萎陷，故二者结合是治疗NRDS有效方法[7]。目前强调生后即予至少6 cmH2O PEEP呼吸支持，联合选择性PS 治疗为NRDS 治疗的标准方法[2]。但传统PS注入需使用气管插管及人工正压通气，相关动物实验发现，生后立即予气管插管并6 次复苏囊正压通气后即可对肺部产生损伤，推测可能在预防性PS使用时就已产生决定性的肺损伤[8]。相关研究证明，在发育不成熟肺给予PS过程中的肺膨胀可能导致严重的炎症反应，所产生的炎症递质还会引起系统性炎症反应[9]。于是人们开始探索在自主呼吸状态下的PS注入方法，目前有4类无创PS注入技术，分别为经咽部注入、雾化吸入、经喉罩气道注入、经细导管注入PS 技术[10]，其中以后者最为成熟。丹麦学者在1992年第一次介绍了此技术，此后10 余年未继续进行研究[11]。直至Kribs[12]在2007年再次开展，从此拉开了无创辅助通气下注入PS的序幕。通过十余年的研究，目前已充分论证了无创辅助呼吸下注入PS 技术的安全性[13-15]及有效性[14,16-17]。2019 年欧洲新生儿呼吸窘迫综合征的防治指南中，LISA已作为优先推荐给予PS的方法[2]。此方法是早产儿在无创辅助通气支持下，操作者使用Magill钳将胃管置入气管并注入PS，称之为LISA技术，又称之为Cologne法[7]，由于胃管较软，且新生儿医师不熟悉Magill钳，故而操作有一定的困难[18]。澳大利亚学者Dargaville 等[19]于2011 年介绍了通过静脉留置导管注入PS 的方法，即MIST 法，又称Hobart法，该法使用半刚性16G静脉留置导管（16G Angiocath，BD，Sandy，Utah，USA，外径1.7 mm），操作难度较传统气管插管更容易[18]。但此类导管在我国尚未广泛应用。本院使用胃管在不借助Magill钳情况下将其置入气管内，通过近5 年的临床实践，目前所有专科医师均已熟练此技术。本研究表明，此技术与传统气管插管方法比较能达到相同的治疗效果。由于本研究两组间病例数存在差异，基线资料差异有统计学意义，故采用倾向性评分匹配方法，找出与LISA组最匹配的相同例数的InSurE病例，提高研究结果可信度。

在主要结局方面，有部分研究表明通过LISA 可减低病死率[12,19]；但多数研究未表明LISA可显著降低病死率，包括AMV[20]、NINSAPP[15]2项大样本多中心随机对照试验。本研究LISA 组病死率与InSurE 比较无差异。在减少BPD发生方面，相关研究表明LISA组BPD 发生率明显低于InSurE 组[17,21]，但多数研究结果未表明LISA能显著减少BPD发生率[15,20]。本研究表明LISA组BPD发生率及无BPD存活率与InSurE组比较无差异。BPD的防治是一个长期而复杂的过程，LISA 属于生后早期预防的BPD 措施之一，在此方面本研究及多数研究未得出显著差异，尚不能说明其无意义，可能与BPD防治的复杂性有很大关系，未来需要更多大样本多中心随机对照研究，尤其需更进一步开展针对小胎龄早产儿的研究。

在次要结局方面，有较多的研究表明LISA 可降低生后总的机械通气率[15,16,20-22]及减少机械通气时间[14-17,20-22]。机械通气为BPD 危险因素之一[23]，故减少机械通气的使用应为LISA 短期内最主要目标，从而达到远期减少BPD 的目的。本研究在总机械通气时间、生后72 h 后机械通气率、总机械通气率等方面，LISA 组稍低于InSurE 组，但均无统计学差异。以上结果均针对PSM 后结果进行分析，由于样本数量限制，故未针对胎龄进行分层分析。在其他的不良结局方面，有较多研究发现Ⅱ度以上IVH 发生率降低[12,14-15,21-22]，本研究LISA 组IVH 发生率低于InSurE 组，但差异无统计学意义。还有部分研究存在其他不良结局的显著差异，但各研究结果并不相同[12,14,21-22,24]。本研究LISA组Ⅱ期以上ROP发生率、Ⅱ期及以上NEC的发生率低于InSurE组，但差异无统计学意义。

综上，非Magil钳辅助LISA技术同其他无创辅助通气下注入PS 技术一样具有可行性，与InSurE 技术相比，未造成不良后果，但在降低BPD 发生率、病死率等方面是否优于InSurE技术，仍需要更多大样本随机对照研究进一步明确。