3 种中药注射液治疗膝骨关节炎疗效的网状Meta 分析

曾 凡，王 康，陈柏屹，谭旭仪，卢 敏

（1. 湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2. 湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006；3. 湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

临床退化性关节疾病以膝骨关节炎（knee os‐teoarthritis，KOA）最为常见，以膝关节疼痛为主要症状，严重限制了患者正常生活活动的能力［1，2］，其发病率随着年龄的增长而增加，在55～65 岁之间发病率达到最高［3］。目前KOA 的治疗主要是通过缓解相关症状，减缓膝关节结构改变，保持关节功能，最终达到提高生活质量的目的［4，5］。根据国、内外指南，非手术治疗方面非甾体抗炎药是目前用于治疗KOA 最常用的药物之一，副作用以胃肠道反应最为明显，对于无法耐受此类副作用、具有相关禁忌证以及服用此类药物无法达到满意疗效的患者，关节腔注射药物成为其代替疗法。

中医在本病的治疗上积累了丰富的独特经验，无论是中药内服、外敷还是针灸，均因为安全性高、效果显著被越来越多的患者所选择［6］。近年来，随着科学技术的发展，涌现出一批使用现代科学技术提取中药材中有效成分精制而成的中药注射液，因其生物利用度高、疗效可靠在临床上被广泛使用［7］。经查阅相关临床试验，中药注射剂无论是单独使用还是联合西药使用，在治疗KOA 方面均获得了可靠疗效［8‐10］。目前，已有相关研究对单种中药注射液治疗KOA 的疗效进行了综合评价，但尚无多种中药注射液之间疗效的直接比较，因此，本研究将通过使用在传统Meta 分析基础上发展而来的网状Meta 分析方法［11］，将临床上常用于治疗KOA 的3种中药注射液（正清风痛宁注射液、参麦注射液、鹿瓜多肽注射液）的有效性进行综合比较，以期为临床合理选用中药注射液治疗KOA 提供依据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 已公开数据发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）文献。

1.1.2 研究对象 根据相关指南或临床检查资料确诊的KOA 患者。

1.1.3 干预措施 治疗组：采用以下3 种中药注射液任意一种：正清风痛宁注射液、参麦注射液以及鹿瓜多肽注射液，关节腔或穴位注射；对照组：仅3种中药注射剂中任意一种或玻璃酸钠注射剂。

1.1.4 结局指标 总有效率（需文献中提及确切的参照评判标准）。

1.1.5 排除标准 （1）不涉及本次研究所需结局指标的RCT；（2）包含未参照临床指南或临床检查资料确诊患者的RCT；（3）会议论文等。

1.2 文献检索策略

从数据库知网、维普、万方、CBM 和PubMed 中检索从建库至2020 年2 月发表的以正清风痛宁注射液、参麦注射液、鹿瓜多肽注射液中任意一种治疗KOA 的临床RCT 文献。中文检索词包含：“膝骨关节炎”“参麦注射液””正清风痛宁“”鹿瓜多肽““随机”等；英文检索词包括：Osteoarthritis，Knee、shenmaiinjection、 ZhengqingFengtongning、RCT 等。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究人员结合纳入与排除条件对文献进行查阅，遴选合格文献，进而摘录有效信息，如存意见分歧，则请第三名研究员协商。

1.4 纳入研究偏倚风险评价

对纳入RCT 的偏倚风险参照Cochrane 手册中的相关条目进行评估，通过Revman5.3 软件的Co‐chrane 风险评估工具，直观展示偏倚风险评估结果［12］。

1.5 统计学处理

通过RevMan5.3 软件行传统Meta 分析，R3.53软件行网状Meta 分析，因本次研究结局指标为有效率，属二分类变量，故以二分类变量相关指标进行统计分析及评价异质性大小［13］。因本次网状Meta分析基于中药注射液与玻璃酸钠注射液之间的间接比较，故可直接选用一致性模型进行分析。使用程序包如Gemtc 包等，设置相关参数后获取最终结果，潜在规模缩减因子值（PSRF）评价模型收敛程度［14］。通过柱状图直观显示各治疗措施的疗效排序可能结果。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索5 大常用数据库，初检获得364 篇文献，使用NoteExpress3.2.0 软件剔除重复文献205 篇后，按照纳排标准进行筛选，2 名研究员互相核对后，最终纳入9 篇RCT 文献［15‐23］，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

纳入9 篇文献共计720 例患者，纳入患者均根据相关指南或临床检查明确诊断，其中使用参麦注射液治疗患者200 例，正清风痛宁注射液治疗患者70 例子，鹿瓜多肽注射液治疗患者91 例，具体文献基本信息见表1。

表1 纳入文献基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 纳入文献的方法学质量评价

所纳入的9 篇RCT 文献中，2 个RCT［15，21］选用随机数字表法，1 个［22］采用随机抽签法，1 个［17］采用就诊顺序进行分组；关于是否使用盲法、分配隐藏等所有文献均未明确提及，纳入文献偏倚风险评估结果见图2。

图2 偏倚风险图Fig 2 Bias risk diagram

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 有效率直接比较结果 5 个RCT［16‐20］包含参麦注射液与玻璃酸钠注射液治疗KOA 的疗效比较，异质性较小（I2=14%），因而使用固定效应模型，结果显示：两组治疗措施间有效率的差异不具备统计学意义［OR=1.27，95%CI（0.69，2.33），P=0.44］，说明两者疗效相当；2 个RCT［22，23］包含正清风痛宁注射液对比玻璃酸钠注射液的有效率，无异质性（I2=2%），固定效应模型结果显示两组治疗措施间有效率差异无统计学意义［OR=1.29，95%CI（0.48，3.50），P=0.61］，表示两者疗效相当；2 个RCT［15，21］包含鹿瓜多肽注射液对比玻璃酸钠注射液的有效率，异质性高（I2=92%），随机效应模型显示两组治疗措施间有效率差异无统计学意义［OR=0.66，95%CI（0.03，16.35），P=0.80］，说明两者疗效相当。见图3。

图3 有效率直接比较结果Fig 3 Direct comparison results of the effective rate

2.5 网状Meta 分析结果

2.5.1 证据网络 9 个RCT 共形成3 种直接比较，其有效率的比较结果将由网状Meta 间接比较得出。证据网状图见图4，图中每个圆点分别代表1 种干预措施（正清风痛宁注射液、参麦注射液、鹿瓜多肽注射液、玻璃酸钠注射液），连线代表两种治疗措施之间存在直接比较，纳入研究的数目则由连线的粗与细反映。

图4 3 种中药注射液治疗KOA 有效率的网状证据图Fig 4 The network evidence of the effective rate of 3 Chinese medicine injections in the treatment of KOA

2.5.2 有效率网状meta 分析结果 各治疗措施对比的PSRF 均为1，表明模型收敛性良好。网状me‐ta 分析结果示：参麦注射液、正清风痛宁注射液、鹿瓜多肽注射液与对照组玻璃酸钠注射液之间的有效率比较的差异均无统计学意义，同时，3 种中药注射液之间有效率的比较，差异也无统计学意义。对本研究的3 种干预措施治疗KOA 的有效率进行概率排序，排序结果显示为：正清风痛宁注射液>参麦注射液>鹿瓜多肽注射液。见表2 及图5。

图5 有效率概率排序图Fig 5 Sorting diagram of efficient rate

表2 有效率网状meta 分析结果Tab 2 Network meta-analysis results of effective rate

3 讨论

KOA 属“痹症”，多为本虚标实证［24］。本研究选定了3 种常用中药注射液。参麦注射液由《证因脉治》中所记载的麦冬饮所发展而来，主要由红参和麦冬的有效成分精制所成，功可益气固脱、养阴生津，已广泛应用于呼吸、免疫、心血管等多个系统疾病治疗，临床疗效突出，近年来，其临床使用范围逐渐扩展到治疗KOA、腰椎间盘突出症等骨骼肌肉系统疾病［25］。有研究表明，参麦注射液或可抑制软骨组织及关节液中部分炎症因子的表达，继而保护关节软骨［26］。正清风痛宁注射液主要包含单体青藤碱，其提取自中药青风藤，有祛风、除湿、通络之效，常用于风寒湿痹证［27］。吴晶金等［28］研究通过对正清风痛宁缓释片水提液处理后的软骨细胞进行细胞活性检测及实时定量PCR 检测，结果表明，对比模型组，正清风痛宁能够保护关节软骨，并可能与调控软骨细胞中TGF‐β 等细胞因子的表达相关。鹿瓜多肽中主要有效成分提取自甜瓜籽及梅花鹿骨骼，其中提取自甜瓜种子中的有效分成可改善微循环，并能有效缓解关节疼痛；提取自梅花鹿骨骼中的有效成分则可促进骨相关生长因子的合成，修复关节软骨［29］。临床常用于治疗创伤性骨折、类风湿关节炎等，近年多项研究证实，其治疗KOA 同样具有可靠疗效［30］。

目前尚缺乏证据判断以上3 种中药注射液之间疗效的优劣，本次研究选择正清风痛宁注射液、参麦注射液或鹿瓜多肽注射液与玻璃酸钠进行直接比较的RCT 研究，使用基于贝叶斯模型的网状Me‐ta 分析方法，综合比较3 种中药注射液之间的疗效并进行排序，结果显示，3 种中药注射液效果大致相等，正清风痛宁注射液效果可能最好。这为临床使用中药注射液治疗KOA 提供了一定的参考；同时，针对中药注射液所开展的临床安全性再评价工作为临床使用中药注射液提供了重要安全保障［31］，有利于中药注射液在临床的推广。并且，值得一提的是，张华龙等［22］的研究显示在疗程结束时，正清风痛宁注射液与西药玻璃酸钠治疗KOA 的有效率相当，差异无统计学意义，但在6 个月后随访结果显示，正清风痛宁注射液治疗的患者症状改善稳定，优于西药玻璃酸钠，提示在今后的此类研究中，不只是近期疗效，远期疗效也同样值得关注。

本次研究结果尚存在以下几点缺陷：（1）本研究虽然得出3 种中药注射液的排序，但是不同研究的合并森林图显示，其治疗有效率的比较无明显统计学意义，产生此种结果可能是由于不同研究间纳入的文献数量过少导致的；（2）鹿瓜多肽与玻璃酸胺对比的研究存在较大异质性，其原因可能为纳入的2 个研究分别采用了穴位注射和关节腔注射两种不同的注射方式导致了临床异质性，这对结论的可靠性有一定的影响；（3）本次研究纳入的文献结局指标较为单一，今后研究中应扩大对结局指标的选取。

综上所述，正清风痛宁注射液可能为目前治疗KOA 常用中药注射液的最优选择，但因本文尚存在以上缺陷，因此仍需谨慎的对待本次研究结果，建议以后对此类治疗开展更多高质量、长期随访的研究，为推广此类中药注射液治疗提供更加坚实可靠的证据支持。