吉非替尼联合培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌疗效临床评价*

邢晓勤，蒋国君

（1. 安徽省亳州市人民医院，安徽 亳州 236800； 2. 蚌埠医学院药学院，安徽 蚌埠 233030）

近年来，我国肺癌患者逐年增多，2015 年达73.3 万人，死亡61 万人，发病率及病死率均居恶性肿瘤首位［1］，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总发病率的85%，为肺癌最常见的组织学亚型［2］。部分NSCLC 患者表皮生长因子受体（EGFR）突变，对吉非替尼的治疗非常敏感。吉非替尼为第 1 代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR －TKIs），对肺癌患者的预后和生存质量的改善效果显著［3－4］。培美曲塞是一种新型多靶抗叶酸代谢细胞毒药物，其核心基团为吡咯嘧啶，广泛用于局部晚期NSCLC 和转移性NSCLC 的治疗。吉非替尼联合培美曲塞治疗肺癌具有协同增效作用，能明显延长肺癌患者的无进展生存期［5］。本研究中使用培美曲塞联合吉非替尼；在化学治疗（简称化疗）基础上联合分子靶向治疗晚期NSCLC，取得了显著疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：诊断符合《CSCO原发性肺癌诊疗指南2016》中NSCLC相关诊断标准［6］；NSCLC 病理分期为Ⅲ期及Ⅳ期；EGRF 突变NSCLC；预计生存期≥6 个月；可测量病灶≥1 个；对本研究中所用药物不过敏；无其他严重系统疾病；卡氏（KPS）评分≥60 分。患者同意参与本研究并签署知情同意书。

排除标准：KPS评分＜ 60分；存在出血倾向、凝血功能不佳；怀孕或哺乳期妇女；主要器官受累；入组前3个月存在消化道出血史。

病例选择与分组：选取安徽省亳州市人民医院2019 年 8 月至 2020 年 8 月收治的晚期 NSCLC 患者180 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各90 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝90）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 90）

1.2 方法

对照组患者采用注射用培美曲塞（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20051288，规格为每支0.2ｇ）静脉滴注治疗，给药剂量为500mg／m2，每周１次。观察组患者在对照组给药基础上加用吉非替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准H20203215，规格为每片250mg），口服给药，每日１次，每次１片。两组均连续给药９周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血各5 mL，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤标志物［细胞角蛋白19 片段抗原21－1（CYFRA21－1）、癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）］水平，操作步骤严格按说明书进行。评估患者治疗前２周及治疗结束后２周的KPS评分及视觉模拟评分法（VAS）评分。KPS 总分 100 分，共 11 级，从死亡到正常依次计为0 ～100 分。得分越高表明健康状态越好，对化疗副作用的耐受力越强［7］。VAS 评分按疼痛等级分为1 ～10 分，1 ～ 3 分表示轻度疼痛、可以忍受，3 ～ 7 分表示中度疼痛、难以忍受，7 ～10 分表示重度疼痛、无法忍受且妨碍正常活动。得分越高表明疼痛越明显［8］。观察并统计患者治疗期间腹泻、白细胞减少、恶心呕吐等不良反应的发生情况［9］。

疗效判定：根据实体瘤疗效评价标准［10］进行评价。完全缓解（CR），所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结短轴＜10 ｍｍ，非靶病灶消失，肿瘤标志物水平正常；部分缓解（PR），所有目标病灶半径总和减少30 ％；病情稳定（SD），介于PR和PD之间，存在１个或多个非靶病灶，或肿瘤标志物水平持续高于正常值；病情进展（PD），所有目标病灶半径总和增加＞20 ％，出现１个或多个新病灶，或已有的非靶病灶明显进展。客观缓解率（ORR）＝（CR＋PR）例数／总例数×100 ％。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表5。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n ＝90］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝90］

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（，ng ／mL，n ＝90）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，ng ／mL，n ＝ 90）

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（，ng ／mL，n ＝90）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，ng ／mL，n ＝ 90）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。表 4 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

组别CYFRA21－1 CEA VEGF观察组对照组t 值P 值治疗前21.76 ±6.54 21.42±6.84 0.341 0.734治疗后5.98 ±2.04*9.62±3.77*8.056 0.000治疗前50.42 ±9.18 51.31±9.64 0.634 0.527治疗后26.74 ±5.42*32.49±6.71*6.324 0.000治疗前274.68 ±63.74 281.59±71.43 0.685 0.494治疗后83.13 ±19.64*108.52±24.91*7.593 0.000

表4 两组患者KPS 及VAS 评分比较（，分，n ＝90）Tab.4 Comparison of KPS and VAS scores between the two groups（，point，n ＝ 90）

表4 两组患者KPS 及VAS 评分比较（，分，n ＝90）Tab.4 Comparison of KPS and VAS scores between the two groups（，point，n ＝ 90）

组别KPS 评分 VAS 评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组对照组t 值P 值68.92 ± 7.15 69.48 ± 6.57 0.547 0.585 80.40 ± 10.76*76.69 ± 9.86*2.412 0.017 6.24 ± 2.41 6.05 ± 2.69 0.499 0.618 4.37 ± 1.85*5.42 ± 2.37*2.367 0.019

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n ＝90］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝90］

3 讨论

肺癌的发病率及死亡率均较高，其中NSCLC 占80%，75%的NSCLC 患者确诊时已处于中晚期，生存率较低［11］。EGFR 基因家族主要负责调控细胞存活、生长、分化及癌细胞转移，NSCLC 患者中有30% ～60%的患者EGFR 异常表达，导致酪氨酸激酶结构域异常激活，使血管生成、细胞增殖，进而使细胞的生长失控［12］。吉非替尼为首个上市的EGFR 抑制剂类药物，通过选择性地抑制EGFR 酪氨酸激酶的信号传导，抑制肿瘤血管生成及有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进肿瘤细胞凋亡［13］。

单用吉非替尼治疗NSCLC 化疗失败后的患者，临床有效率及疾病控制率均较高，且不良反应发生率低［14］；且可延长患者的无进展生存时间，但不能延长中位生存时间［15］。传统的化学治疗（简称化疗）药物联用 EGFR 抑制剂可提高临床疗效，延长生存期［16］。培美曲塞是临床常用肺癌化疗药物，可抑制二氢叶酸等活性，通过破坏肿瘤细胞内叶酸的代谢，促进肿瘤细胞死亡［17］。

CYFRA21－1 存在于肺癌、食管癌等上皮肿瘤细胞的细胞质中，是肿瘤发生、发展的关键因子；CEA是存在于癌细胞表面的一种多糖蛋白，NSCLC患者体内血清CEA水平显著高于正常人和良性肺病患者；VEGF是检测NSCLC常用的标志物，患者体内VEGF水平与肿瘤的分期、大小与转移密切相关。本研究结果显示，治疗后，观察组ORR为36.67 ％，明显高于对照组的22.22 ％；血清肿瘤标志物CYFRA21-1，CEA，VEGF水平均显著低于对照组，且观察组与对照组不良反应发生率无显著差异，这与郭浩等［18］的研究结果一致。可见，吉非替尼联合培美曲塞治疗晚期NSCLC能提高临床疗效，降低血清肿瘤标志物水平，且不会增加新的药物副作用。观察组患者KPS评分显著高于对照组，VAS评分显著低于对照组，这可能与肿瘤细胞生长增殖被抑制和肿瘤细胞凋亡水平升高有关。

综上所述，吉非替尼联合培美曲塞治疗晚期NSCLC 疗效较好，能延缓疾病进展，降低肿瘤标志物水平，改善患者的生活质量，且安全性较高。