合并真性红细胞增多症的脑梗死临床特点分析

严建维 乐凌云 董伟

真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种起源于造血干细胞的主要表现为红细胞异常增多且不依赖正常红细胞生成调节机制为特征的一种骨髓增殖性肿瘤。PV 患者其外周血红细胞显著增多，血液黏滞度增高，常伴有白细胞和血小板增高，且JAK2 基因获得功能性突变影响凝血机制，因而易并发血栓性疾病，脑血管常受累。PV 起病隐袭、进展缓慢，其脑血管病变临床表现缺乏特异性，易误诊漏诊。故本次研究将合并PV 的脑梗死与同期收治的动脉硬化性脑梗死进行比较，对其临床特点进行总结分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010 年1月至2019 年12月在余姚市人民医院住院合并PV 的脑梗死患者15例为合并PV脑梗死组，均符合PV及脑梗死诊断标准[1,2]。选择本院同期动脉硬化脑梗死25例为动脉硬化脑梗死组。

1.2 方法 回顾分析两组患者的一般资料、临床症状、体征、血液、骨髓、分子生物学、头部影像学等检查结果及治疗转归。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特点比较见表1

由表1 可见，合并PV 脑梗死患者组年龄较轻，差异有统计学意义（t=4.74，P＜0.05）。两组男女比例比较，差异无统计学意义（χ2=0.06，P＞0.05）。脑血管危险因素中合并PV 脑梗死患者组高龄、高血压、高血脂三个因素比例少于动脉硬化脑梗死组，差异均有统计学意义（χ2分别=7.28、4.00、4.97，P均＜0.05）。合并PV 脑梗死患者Essen 卒中风险评分中低危占比高，差异有统计学意义（χ2=8.64，P＜0.05）。合并PV 脑梗死患者组中白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板水平均明显升高，与动脉硬化脑梗死组比较，差异均有统计学意义（t分别=4.24、7.80、11.90、8.28，P均＜0.05）。两组患者网织红细胞计数、动脉血氧饱和度均正常。

表1 两组临床特征比较

2.2 两组临床表现比较 15例合并PV 脑梗死患者具有PV 的一般表现，包括皮肤红紫、皮肤瘙痒、消化性溃疡、肝脾肿大、疲乏等。其中15例均出现皮肤黏膜红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻、颈部和四肢末端（指、趾及大小鱼际）为甚。7例患者出现肝肿大，10例患者出现脾肿大，多为中度肿大。3例伴发消化性溃疡。25例动脉硬化脑梗死患者没有类似临床表现。

2.3 合并PV 脑梗死组患者骨髓象及JAK2 基因检查 骨髓形态学：各系造血细胞明显增生，尤以幼红细胞为甚，脂肪组织减少。骨髓活检表现为红系前体细胞和巨核细胞数量增多。15例合并PV脑梗死患者中8例检测了红细胞生成素，均＜2 mIU/ml，13例检测了JAK2 基因，10例有JAK2V617F 突变，1例JAK2基因12号外显子突变。

2.4 两组脑梗死特征比较 15例合并PV 脑梗死组中双侧多发腔隙性梗死10例、脑叶梗死3例、单发大面积脑叶梗死l 例、分水岭梗死1例。病变主要累及基底节、皮质下白质、放射冠、丘脑。25例动脉硬化脑梗死组中，双侧多发腔隙性梗死6例、脑叶梗死15例、单发大面积脑叶梗死2例、分水岭梗死2例。合并PV 脑梗死组腔隙性梗死占比高，部分前循环梗死比例低，差异均有统计学意义（χ2分别=7.11、4.00，P均＜0.05）。合并PV 脑梗死TOAST 分型属于第四型，动脉硬化脑梗死组属于第一型和第三型。

2.5 治疗

2.5.1 针对PV 的治疗 5例采用血细胞分离机行红细胞单采术治疗（2例单采1次，3例单采2次）；4例采用静脉放血（1次300 ml，每周1次），同时口服羟基脲片化疗（0.5～1.0 g，每日三次，由齐鲁制药有限公司生产）；4例单纯口服羟基脲化疗；1例注射高三尖杉酯碱（4 mg 每日一次，7d 一疗程，由杭州民生集团有限公司生产）；1例单纯皮下注射α 干扰素（300万单位，每周三次，由哈药集团生物工程有限公司生产）。

2.5.2 针对脑梗死的治疗 在合并PV 脑梗死患者中，14例非大面积脑梗死患者经抗血小板（肠溶阿司匹林片100 mg/d，由拜耳医药保健有限公司生产）、他汀类药物调脂、改善脑循环及脑代谢治疗后神经缺损症状得到不同程度的改善；1例大面积脑梗死患者还同时加用了短时、小剂量的脱水剂治疗。动脉硬化脑梗死患者中，19例非大面积脑梗死患者经抗血小板（肠溶阿司匹林片200 mg/d）、他汀类药物调脂、改善脑循环及脑代谢治疗后神经缺损症状得到不同程度的改善；6例大面积脑梗死患者还同时加用了短时、小剂量的脱水剂治疗。动脉硬化脑梗死患者中有2例符合静脉溶栓指征，行静脉溶栓治疗。其中1例用尿激酶100万IU，溶于0.9%氯化钠注射液100 ml，缓慢静滴30 min；1例用注射用阿替普酶0.9 mg/kg（剂量小于90 mg）静脉滴注（其中10%在最初1min 内静脉推注，其余微泵持续静脉推注1 h）。

2.5.3 随访截止日期2020 年9月1 日。根据疗效评价标准[3]，两组疗效及复发率比较见表3。

表3 两组疗效及复发率比较/例（%）

由表3 可见，合并PV 脑梗死组复发率高于动脉硬化脑梗死组，差异有统计学意义（χ2=4.17，P＜0.05），两组间痊愈率比较，差异无统计学意义（χ2=0.06，P＞0.05）。

3 讨论

PV 是一种红细胞异常增殖为主的克隆性慢性骨髓增殖性肿瘤，绝大多数患者伴有JAK2 基因获得功能性突变。其外周血总容量绝对增多，血液黏度增高，常伴白细胞和血小板计数升高，病程中易出现血栓形成、出血等并发症。其中15%左右患者以脑梗死为首发表现，有研究甚至发现血栓形成可能比明显的PV 表现提前2～3 年[4～6]。本次研究发现合并PV 脑梗死患者和动脉硬化脑梗死相比，存在的血管危险因素少，患者年龄较轻，50岁以下者常见，伴有明显原发病征象，如颜面、口唇、肢端红紫，皮肤瘙痒，肝脾大等。血常规、骨髓细胞学检查及JAK2基因检查对PV 具有重要的诊断意义。本次研究亦发现合并PV 脑梗死患者Essen 卒中风险评分处于低危比例高，但却易复发，提示Essen 卒中风险评分量表可能不适用于合并PV 脑梗死患者。本次研究还提示合并PV 脑梗死最常见类型是多发腔隙性梗死，且常累及双侧，大面积梗死则相对少见，病灶所在部位多种多样，主要见于基底节、放射冠、半卵圆中心和皮质下白质，而脑干及小脑少见；如只针对神经症状治疗而忽视原发病的处理，脑梗死容易反复发作。

PV 并发的脑血管病主要为脑梗死。其可能的机制一方面是PV 患者血流缓慢、血黏度高、脑血管血流量下降，更重要的另一方面是红细胞增多导致的伴有血管内皮细胞外多糖蛋白质复合物变薄的血管内皮功能障碍。此类血管内皮功能障碍会促进白细胞迁移和血小板活化，并会以类似于动脉粥样硬化病变的方式触发炎症级联反应，引起不稳定的小栓子和血管狭窄，最终导致远端脑组织缺血坏死[7]。近期研究也发现JAK2 基因突变是PV 血管事件独立的危险因素，表示JAK2 V617F 突变巨核细胞对纤维蛋白原、血小板生成素及其他内源性兴奋剂是高敏的。这种生物学改变使得血小板增强了对凝血酶的反应及血栓形成能力[8]。PV并发的脑血管疾病中，亦存在出血性脑卒中，但较少见。其可能的机制为：PV 患者全血容量增多，血管内压力大，损伤了血管内膜形成动脉瘤，导致脑血管易破裂出血；PV 骨髓异常增生引起血小板质量和功能降低；部分PV 患者凝血因子质和量异常以及组织缺氧等。

合并PV 脑梗死治疗较普通脑梗死有其特殊性，PV 的存在容易使脑血管病进展和复发。故对PV 的治疗相当关键。本次研究采用红细胞单采、放血治疗结合羟基脲、高三尖杉碱、干扰素等治疗，15例患者均在短期内红细胞降至6.0×1012/L，红细胞比容在0.5 以下。有条件的单位可考虑尽量应用红细胞单采术，与静脉放血以及羟基脲等疗法相比其优点在于：①起效快，可迅速降低细胞比容和血液黏度。②副反应小，可以设定采集红细胞量，且仅采集出红细胞成分为患者保留了其他血液成分。③更适合伴白细胞及血小板减少或妊娠患者。PV患者常有血小板增多，但PV 患者常存在血小板功能缺陷，为减少出血倾向危险，故目前倾向于应用小剂量阿司匹林于合并PV 脑梗死患者[9]。对于合并PV 脑梗死的治疗，由于其存在血黏度增高的病理生理学基础，故应用脱水剂及利尿剂应谨慎。在并发大面积脑梗死或脑出血导致颅内压增高时，可考虑短期小剂量应用。

综上所述，合并PV 脑梗死患者年龄较轻，以多发腔隙脑梗死为主，发病时存在的脑血管病危险因素少，较易复发。Essen卒中风险评分量表可能不适用于合并PV 脑梗死患者。合并PV 脑梗死患者在脑梗死常规治疗同时应予红细胞单采、静脉放血及羟基脲等治疗使红细胞水平尽快恢复正常。合并PV 脑梗死作为一种特殊的脑梗死，早期容易漏诊原发病PV，其诊治有特殊性。但是本次研究为单中心回顾性研究，样本量有限，后续有条件可以开展多中心、前瞻性研究以提供更可靠的临床数据。