PASS 系统对钙调磷酸酶抑制剂处方监测结果分析及改进措施*

2021-07-13马祝悦袁红宇

药学与临床研究 2021年3期

马祝悦，顾婕，袁红宇

南京医科大学第一附属医院，南京 210008

钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI）环孢素和他克莫司临床应用广泛，用于器官移植、自身免疫性疾病、皮肤病等的疗效较好，能显著改善患者的生活质量和长期存活率[1]。但是其治疗窗窄，个体差异大，相互作用多，长期用药有不良反应的风险，如何对其进行风险防控宜引起临床高度重视[2]。根据《医疗机构处方审核规范》规定，药师是处方审核的第一负责人，未经审核通过的处方不得调配[3]。为此，本院于2019 年3 月引进PASS 合理用药监测系统，该系统审核规则全面且支持个性化设置。现对门诊CNI 处方的审核结果进行分析，为前置审核工作的改进提供参考。

1 资料与方法

收集本院2019 年4 月至2020 年6 月门诊CNI处方，筛选出经PASS 合理用药监测系统审核判定为不合理的处方。本院现有CNI 品种：环孢素软胶囊，规格为25 mg×50 粒；他克莫司胶囊，规格两种，为1 mg×50 粒、0.5 mg×50 粒。

利用Excel 软件汇总数据，Graphpad Prism 软件作图，对CNI 不合理处方进行统计分析。

2 结果

2.1 CNI 处方合理率

CNI 处方每月合理率见图1。2019 年4 月和2019年5 月处方合理率稍低，2019 年7 月后处方合理率明显上升，均高于96%，平均处方合理率达95.05%。

图1 2019.05～2020.06 CNI 处方合理率

2.2 CNI 不合理处方汇总

PASS 合理用药监测系统共审核CNI 处方21869 张，不合理处方1082 张，涉及重复用药598张，剂量范围138 张，药物禁忌症229 张，相互作用100 张，妊娠用药12 张，儿童用药5 张。见表1。

表1 本院2019.04～2020.06 CNI 不合理处方汇总表

3 讨论

3.1 对本院应用PASS 检测CNI 的成效分析

由图1 可知，2019 年4 月、5 月CNI 处方合理率分别为83.06%、82.78%，2019 年7 月开始，处方合理率明显上升。引进PASS 合理用药监测软件后，花费两个月的时间对系统审核不合理问题进行收集，经临床药师与医师就不合理处方问题沟通后，于2019 年6 月开始由专职审方药师对系统审核不合理处方进行人工审核，判定必须修改/双签通过/通过，使CNI 处方不合理率大大降低，成果显著。

由表1 可知,重复用药问题自2019 年11 月后未再出现，参考2019 年4 月、5 月的不合理问题数据，发现仅他克莫司出现重复用药问题，分别占当月不合理处方的85.11%、85.29%。这与本院他克莫司的剂型、规格有关。本院他克莫司是胶囊剂型，不可掰开服用，有0.5 mg/片和1 mg/片两种规格，部分患者服药剂量是1.5 mg bid po，医师会开立两种规格配成1.5 mg，方便患者服药，如此系统审核时会警示：重复用药。鉴于他克莫司重复用药问题是临床治疗方案需要、且受剂型限制，于2019 年11 月屏蔽他克莫司重复用药审查规则，此后不再出现。

PASS 系统可智慧地监控和干预不合理用药情况，促进临床用药的规范化、科学性、合理性和安全性[4]；但是使用后发现，该系统适用性差，部分规则设置不合理且参考范围窄、无效警示多、警示内容不适宜、人工审核工作量大，这些都不利于审方工作的开展，需要对其审核规则进行优化，不断完善。

3.2 PASS 系统审核不合理处方举例

3.2.1 剂量范围此类不合理处方多为医师误开或多开药，表现在：①给药频次红灯警示，如开具tid 用法；②单次剂量过大、黑灯警告，如他克莫司100 mg bid。

3.2.2 药物禁忌症此类不合理处方均为红灯警示，主要是诊断中既有适应症又有禁忌症。如患者诊断“类风湿关节炎，肾功能不全”或“急性白血病伴缓解、骨髓移植术后”，系统警示：“恶性肿瘤/肾功能异常时不推荐使用环孢素”。环孢素是预防骨髓移植排斥反应之药，常用于急性移植物抗宿主的治疗[5]，因此骨髓移植术后服用环孢素不应判定为不合理处方。

3.2.3 相互作用此类不合理处方主要是药物联用影响他克莫司代谢，或使其相关毒副反应增强。如患者诊断“肾移植”，西罗莫司联用他克莫司，系统警示：“他克莫司胶囊与西罗莫司片合用，可导致肝移植患者出现移植失败……故不推荐肝移植和心脏移植患者合用，肺移植患者合用时应注意临床监测”。警示内容机械性复制、且与肾移植诊断不相符。西罗莫司说明书中提示与CNI 联用，有可能增加CNI 诱发溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病的风险；但有文献研究表明，西罗莫司联合CNI 治疗肾移植安全有效。对此还需更多研究验证[6,7]。

3.2.4 妊娠用药此类不合理处方主要是妊娠患者属特殊人群，说明书中用药参考偏少，如患者诊断“系统性红斑狼疮、妊娠”，系统警示：“环孢素不推荐用于妊娠期妇女”；然而妊娠患者并非绝对禁止使用环孢素，这需要医师结合患者病情，权衡利弊后确定是否使用，并告知患者可能存在的风险。循证医学证明，系统性红斑狼疮患者妊娠期间使用环孢素可有效控制疾病复发，减少妊娠不良结局[8]。

3.2.5 儿童用药此类不合理处方主要是儿童用药无确切的参考依据，或者是PASS 系统中药品基础信息维护有误。如一9 岁儿童诊断“复发性葡萄膜炎”，医师开立环孢素，系统警示：“环孢素不推荐用于非移植性适应症（内源性葡萄膜炎、银屑病、异位性皮炎）的儿童”。环孢素说明书适应症中提到，可用于7～70 岁肾功能正常、伴复发性葡萄膜炎患者，且专家共识推荐可用于葡萄膜炎患儿的治疗[9]。

3.3 改进措施

3.3.1 扩大PASS 系统规则参考范围 PASS 系统审核规则基本源于药品说明书，而说明书更新落后于临床实践，临床常出现超说明书用药[10]，导致系统审核规则适用性不高。为了提高其适用性，需将常用书籍、指南、共识、规范、专业数据库纳入系统规则参考范围。由于参考不同的内容会出现标准不统一的情况，需要组织专家进行评审后确定规则标准，用于PASS 审核规则的删除/修改/增加。

3.3.2 设置超极量自动拦截因为CNI 个体化差异较大，部分患者服用的剂量略高于说明书的常用量，可根据适应症设置极量，若医师开立剂量超过极量，系统会自动拦截。

3.3.3 禁忌症分类在PASS 系统规则中，说明书提到的禁忌症都须药师审核，应将禁忌症分为白名单、相对禁忌症和绝对禁忌症，通过绘制树状图制定规则。如将肾病综合征的肾功能不全、骨髓移植术后的急性白血病伴缓解设为禁忌症白名单，减少无效警示。绝对禁忌症需经药师审核；相对禁忌症只在医师端提示之。

3.3.4 相互作用分级查询专著、数据库、文献等，知晓药物作用机制，评估作用程度、文献质量及临床意义并分级。按相互作用程度，C 级设置橙灯仅在医师端提醒，D 级设置红灯提交药师审核警示，X 级设置黑灯警告自动拦截[11]。见图2。

图2 相互作用规则修改流程图

3.3.5 建立超说明书用药管理制度 PASS 系统审核规则主要依据药品说明书，然而说明书的更新滞后于医学实践。特殊人群如儿童、妊娠妇女、老年人涉及伦理学问题，临床试验较少，用药信息缺乏，医务人员只能通过临床实践、权威文献获得说明书以外的用法[6,7]。应对特殊人群用药建立超说明书用药管理制度，制定审核标准，规范其用药行为，规避因超说明书用药导致的风险[12]。

基于秩序：超说明书用药需要临床科室先行提交申请，经医院药事管理与药物治疗学委员会、医院伦理委员会评审通过，且在药学部备案后，方可作为处方审核依据。要对系统规则进行修改：评审不通过的无依据的超说明书用药可设置黑灯自动拦截；评审不通过、证据不充分的超说明书用药可设置红灯警示并提交药师审核；已备案的仅在医师端提醒是超说明书用药。

3.3.6 完善问题描述有部分用药问题描述内容冗长或属无用临床建议，易导致医师视觉疲劳，影响正常的医疗流程，若按“作用机制+临床后果+临床建议”的模板，简洁、清晰地传达处方存在的不合理问题和修改建议，为医师提供用药参考，实行快速有效的干预。如肾移植患者处方：西罗莫司联用他克莫司时，可修改问题描述为：肾移植患者服用西罗莫司和他克莫司的安全性尚存争议，若联用则建议使用低剂量他克莫司[10]，同时监测血药浓度、关注不良反应，必要时停药或换用其他免疫抑制剂。

3.3.7 增加二次审核逻辑 PASS 系统对医师修改后的处方不再进行二次审核，会导致部分不合理处方问题被掩盖，出现假阴性审核结果。需要与电脑工程师沟通，修改当前的审核逻辑算法，将医师修改后的处方重走合理用药审查流程，完成闭环管理，减少假阴性处方。见图3。

图3 PASS 合理用药监测系统审核流程

3.3.8 其他定期更新维护PASS 系统中药品基本信息，准确、完善的药品信息是确保系统正常运行的重要前提。成立处方点评小组，对PASS 系统的审核质量进行二次评价，将PASS 监测系统审核、药师审核以及事后点评三者结合，从不同角度对处方的合理性进行判定，做到事前预防、事中管控、事后点评[13]。同时借助PDCA 循环法不断完善、维护系统的审核规则[14]，提高其适用性，确保CNI 在临床应用中的合理性。